Microenvironnement
tumoral

Immunologie des tumeurs et l'immunothérapie. En exploitant le pouvoir du système immunitaire du patient pour attaquer et détruire les tumeurs, les immunothérapies peuvent induire des réponses hautement durables, voire des guérisons, dans certains types de cancer qui ont généralement un pronostic très sombre. Néanmoins, ces nouvelles thérapies révolutionnaires sont affectées par les mêmes problèmes qui ont limité d'autres stratégies de médecine de précision jusqu'à présent - des sous-ensembles de tumeurs ne répondent pas, et une résistance se développe dans la plupart des cas où une réponse initiale est obtenue. La recherche à l'ICG se concentre sur la découverte des mécanismes que les cancers utilisent pour résister à l'immunothérapie et sur l'identification de biomarqueurs qui peuvent renforcer la prise de décision clinique, permettant aux patients ayant les meilleures réponses de recevoir une immunothérapie, tandis que ceux dont les tumeurs sont prêtes à résister peuvent être épargnés des effets secondaires inutiles. Nous utilisons notre technologie puissante pour cartographier spatialement les données "omiques" afin de révéler la topographie de la réponse immunitaire au sein du tissu cancéreux, en identifiant les caractéristiques clés différenciant la réponse à l'immunothérapie de la résistance et en découvrant de puissants biomarqueurs prédictifs. Nos programmes de recherche visent à identifier la prochaine génération de cibles immunothérapeutiques parmi les réseaux d'interactions cellule tumorale / immunitaire, et à découvrir des stratégies pour améliorer l'immunothérapie en exploitant l'influence de l'alimentation, du microbiome et de la durée et du timing du traitement, y compris en comparant les effets des doses continues et intermittentes et en définissant le rôle de la chronobiologie (les mécanismes sous-jacents aux phénomènes liés au temps tels que les rythmes circadiens) dans la réponse à l'immunothérapie.

Immunité innée, inflammation et cancer. Une réponse biologique complexe connue sous le nom d'inflammation fait partie normalement de la réponse du corps aux blessures, de ses défenses contre les infections et du processus de cicatrisation, entre autres rôles importants. Elle implique des populations spécifiques de cellules immunitaires, en particulier celles désignées comme cellules immunitaires innées, ainsi que des changements dans la vascularisation et la matrice extracellulaire, et toute une gamme de facteurs de croissance, de cytokines et d'autres médiateurs de la communication intercellulaire. L'inflammation prend généralement fin lorsque la source de la blessure est éliminée. Cependant, le développement d'une tumeur déclenche une réponse inflammatoire soutenue connue sous le nom d'inflammation chronique, caractérisée par différentes populations de cellules immunitaires innées, un spectre différent de facteurs solubles et différents effets sur la structure tissulaire et les cellules stromales par rapport aux réponses inflammatoires aiguës. Les tumeurs peuvent promouvoir activement une inflammation chronique en libérant des molécules telles que les cytokines, en plus d'endommager les tissus locaux à mesure qu'elles se développent. L'inflammation chronique favorise la croissance tumorale en stimulant le développement d'un réseau sanguin (angiogenèse), en interférant avec les réponses immunitaires qui suppriment les premiers stades des cancers, et en fournissant des signaux qui stimulent la prolifération et la survie des cellules tumorales. Les conditions de santé qui favorisent l'inflammation systémique et chronique prédisposent au développement du cancer et peuvent accélérer la progression tumorale. Les chercheur.es de l'ICG utilisent des modèles génétiques et des analyses avancées d'échantillons de patients pour comprendre les relations complexes entre le système immunitaire inné, l'inflammation et le cancer. Travaillant au sein de réseaux nationaux et internationaux, notamment ceux financés par Cancer Research UK, le Brain Tumor Funders' Collaborative et le programme TRANSCAN financé par l'UE, nous cartographions les réponses immunitaires et inflammatoires innées pour une gamme de cancers à pronostic défavorable afin de révéler de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant l'inflammation associée au cancer. 

Adhérence cellulaire et biologie de la matrice extracellulaire (MEC). Les cellules ressentent constamment les propriétés physiques de leur microenvironnement en interagissant avec la matrice extracellulaire, recevant des informations qui régulent la fonction tissulaire normale et dictent des comportements tels que la croissance, la division et la migration. Les composants et les propriétés physiques (comme la rigidité) de la matrice extracellulaire changent considérablement dans de nombreux cancers, avec des conséquences importantes pour la progression tumorale. Les cellules cancéreuses modifient également leurs interactions avec la matrice extracellulaire en changeant les quantités et les activités des protéines de surface cellulaire qui la reconnaissent et s'y lient. Elles produisent, modifient et dégradent également les protéines de la matrice extracellulaire et stimulent également les cellules stromales à l'intérieur de l'environnement tumoral pour effectuer ces fonctions. Collectivement, ce réseau d'interactions cellule-matrice extracellulaire favorise la croissance tumorale et peut stimuler les premières étapes de la métastase, telles que l'invasion locale du tissu environnant la tumeur primaire et l'entrée dans les vaisseaux sanguins ou lymphatiques. Les étapes ultérieures de la métastase, où les cellules cancéreuses quittent la circulation et doivent s'adapter pour survivre et croître dans un nouveau microenvironnement, dépendent également de la capacité des cellules tumorales à interagir avec la matrice extracellulaire. La recherche à l'ICG vise à disséquer les réseaux d'interactions moléculaires et cellulaires impliquant la matrice extracellulaire qui sont au cœur du développement et de la progression du cancer. Nous développons des modèles génétiquement modifiés de pointe pour permettre cette recherche, et travaillons avec des ingénieurs chimiques et biologiques pour comprendre comment les propriétés de la matrice extracellulaire influencent la biologie des cellules cancéreuses et stromales.

L'environnement du tissu adipeux contient un réseau d'adipocytes (cellules graisseuses), de cellules immunitaires et d'autres types de cellules qui régulent le métabolisme et le poids corporel. Pour les cancers se développant dans des tissus avec une composante adipeuse, notamment les principaux types de cancer tels que le cancer du sein, ce réseau joue un rôle majeur dans la progression. Il influence toute une gamme d'interactions métaboliques, notamment l'apport de nutriments aux cellules tumorales par les adipocytes et la compétition pour les nutriments entre les cellules tumorales et immunitaires dans le microenvironnement. Une autre communication intercellulaire affectant la progression tumorale se produit par la libération de facteurs solubles, notamment des cytokines, des facteurs de croissance et des adipokines (cytokines sécrétées spécifiquement par le tissu adipeux) dans le microenvironnement. Cependant, l'impact du tissu adipeux sur le développement du cancer ne se limite pas aux effets locaux. Pendant l'obésité, la structure normale du tissu adipeux se dégrade et le tissu adipeux blanc (WAT) s'accumule tandis que le tissu adipeux brun (BAT), qui dissipe l'énergie des macronutriments sous forme de chaleur via la thermogenèse, est perdu. Le stress tissulaire causé par l'accumulation excessive de lipides dans le WAT conduit à une inflammation chronique, augmente les niveaux circulants d'acides gras libres et de facteurs pro-inflammatoires, et perturbe la fonction du système immunitaire. Ces changements systémiques sont associés à l'initiation et à la progression tumorale dans de nombreux types de cancer. Leurs conséquences dépassent également largement le cancer, constituant une barrière à un vieillissement sain et augmentant l'incidence de maladies chroniques à forte charge, notamment les maladies cardiovasculaires, les AVC et le diabète de type 2, ainsi que les maladies infectieuses. L'ICG a développé des ressources de pointe à l'échelle mondiale pour modéliser précliniquement les effets de la biologie des adipocytes, de l'obésité et de la thermogenèse sur le cancer. Elles comprennent des modèles génétiquement modifiés puissants et des outils pour révéler les mécanismes de contrôle génétique et métabolique qui dictent la fonction des adipocytes, ainsi que des modèles de référence pour étudier les rôles de l'alimentation et du poids corporel. Nous utilisons nos pipelines uniques pour l'analyse spatiale des cellules individuelles pour caractériser de manière exhaustive la composition cellulaire et l'architecture de l'environnement du tissue adipeux et déterminer comment les adipocytes communiquent avec les cellules tumorales et gouvernent les réseaux d'interactions cellulaires, ou "quartiers" topographiques, qui influencent la progression et la réponse thérapeutique.