Les cellules cancéreuses changent radicalement leur métabolisme pour se développer, survivre, métastaser et résister au traitement. Elles modifient leur production et leur dépense d'énergie et la gamme de nutriments qu'elles ingèrent de leur environnement, ainsi que l'absorption et la libération de métabolites (molécules produites par des voies métaboliques) qui assurent la communication avec les cellules voisines. Les facteurs génétiques, de mode de vie et environnementaux qui façonnent le métabolisme figurent également parmi les facteurs de risque de cancer les plus importants. Cela est clairement illustré par la crise croissante de l'obésité, qui accroît le risque de déclenchement du cancer et accélère la progression de nombreux types de cancer.
L'ICG fut pionnier dans l'étude du métabolisme en tant que moteur du cancer. Notre leadership inclut le premier programme de recherche pancanadien dans le domaine, financé par l'Institut de recherche Terry Fox depuis 2011, et renforcé par notre plateforme métabolomique, la plateforme technologique de pointe de l'ICG dédiée au métabolisme du cancer. L'ICG a également développé un important axe de recherche sur les facteurs de risque métabolique pour le cancer, qui sont associés à l'obésité mais affectent également jusqu'à 20% des personnes qui ne sont pas en surpoids. En comprenant comment le métabolisme, l'alimentation et le poids corporel interagissent pour influencer la progression du cancer et la réponse aux thérapies, y compris les immunothérapies, nos chercheur.es découvrent de nouveaux biomarqueurs et des stratégies de traitement et promeuvent la santé durable pour toutes les populations
Les dépendances métaboliques sont acquises par les tumeurs au fur et à mesure de leur progression, et leur nature dépend des changements génétiques et de d’autres changements qui favorisent la formation de la tumeur, du microenvironnement local de la tumeur et des facteurs environnementaux tels que l'alimentation et le mode de vie. Déterminer comment les cancers détournent les voies métaboliques pour alimenter leur progression révélera leurs points faibles, conduisant à de nouvelles cibles prometteuses pour les médicaments et à des biomarqueurs. Comprendre la plasticité métabolique, ou comment les cellules cancéreuses adaptent leur utilisation des voies métaboliques pour faire face aux conditions changeantes et stressantes, est la clé du traitement des maladies métastatiques et résistantes aux médicaments. Nous créons des modèles avancés qui préservent les caractéristiques métaboliques du cancer en utilisant l'ingénierie génétique et en travaillant directement avec des échantillons de tumeurs vivantes obtenus directement auprès des patients. Notre technologie de pointe pour analyser le métabolisme et la caractérisation approfondie "- omique" des cellules tumorales et hôtes, y compris au niveau des cellules individuelles, dévoilent les dépendances métaboliques et les réseaux du cancer, les rendant ciblables. Ces études s'appuient sur le premier programme de recherche majeur du Canada dédié au métabolisme du cancer, financé par l'Institut de recherche Terry Fox depuis 2011 et désormais soutenu par la Fondation cancer du sein du Québec.
La détérioration de la santé métabolique est un facteur de risque majeur qui favorise le développement du cancer en modifiant le paysage moléculaire et cellulaire du tissu adipeux et en compromettant la fonction du système immunitaire. Bien que courantes chez les personnes en surpoids/obèses, ces modifications se produisent également chez une personne sur cinq au poids normal. Nous utilisons notre technologie avancée pour dévoiler les relations complexes entre l'alimentation, le métabolisme et l'immunité, notamment en cartographiant spatialement les effets moléculaires de l'alimentation et du poids corporel sur le métabolisme et la structure cellulaire des tissus cancéreux. En partenariat avec notre réseau interdisciplinaire de collaborateurs, nous développons des stratégies basées sur l'alimentation et la modification du microbiote intestinal pour stopper la progression du cancer et optimiser les réponses au traitement, y compris l'immunothérapie.
Comprendre et exploiter la biologie des adipocytes peut révéler de nouvelles stratégies sans précédent pour prévenir et traiter le cancer. Les adipocytes (cellules adipeuses) peuvent fournir des nutriments et des signaux qui favorisent le développement de nombreux types de tumeurs, et les modifications de leur santé et de leur comportement lors de l'obésité et d'autres types de stress métabolique peuvent également favoriser le développement et la progression du cancer. Cependant, les adipocytes thermogéniques spécialisés utilisent des nutriments pour produire de la chaleur, et leur activation a le potentiel d'inverser les effets néfastes de l'obésité et de priver les cancers en développement d'énergie. L'ICG abrite certains des principaux experts mondiaux en biologie des adipocytes qui développent et appliquent une multitude de technologies génétiques et analytiques, avec des liens vers les principaux programmes cliniques dans le domaine, pour comprendre la biologie et les fonctions des différents types d'adipocytes et découvrir comment ils peuvent être exploités au bénéfice des patients atteints de cancer.
Des études menées à l'ICG ont révélé comment les cellules cancéreuses adaptent leurs programmes génétiques et métaboliques lors de la métastase vers des organes secondaires spécifiques (par ex. poumon, foie ou os). Ce travail a identifié des cibles thérapeutiques uniques à chaque site métastatique qui pourraient conduire à des stratégies bloquant la capacité des cellules cancéreuses à coloniser ces sites secondaires.
Dupuy, F. et al. PDK1-Dependent Metabolic Reprogramming Dictates Metastatic Potential in Breast Cancer. Cell Metabolism. 2015 Oct 6;22(4):577-89
Andrzejewski, S. et al. PGC-1α Promotes Breast Cancer Metastasis and Confers Bioenergetic Flexibility against Metabolic Drugs. Cell Metabolism. 2017 Nov 7;26(5):778-787.e5.
L'obésité augmente l'incidence et l'agressivité de nombreux types de cancer. Les chercheur.es de l'ICG utilisent une analyse de cellules individuelles et spatiales de modèles précliniques et d'échantillons de patients pour comprendre ce phénomène. Parmi leurs découvertes figure le rôle clé des neutrophiles, un type de cellule du système immunitaire inné, dans la promotion de la métastase du cancer du sein vers les poumons pendant l'obésité.
McDowell, S.A.C., Neutrophil oxidative stress mediates obesity-associated vascular dysfunction and metastatic transmigration. Nature Cancer. 2021 May;2(5):545-562.
Les adipocytes (cellules adipeuses) sont impliqués dans de nombreux aspects du métabolisme et du cancer. Ils peuvent soit stocker de l'énergie (adipocytes blancs) soit consommer des nutriments pour libérer de l'énergie sous forme de chaleur (adipocytes bruns). Les scientifiques de l'ICG sont parmi les leaders mondiaux dans la recherche de mécanismes régissant la biologie et la fonction des adipocytes, y compris les mécanismes de contrôle génétique clés et les voies de signalisation cellulaires régulant le développement des adipocytes et le poids corporel. Nous avons apporté des contributions vitales à la connaissance des mécanismes moléculaires de la génération de chaleur (thermogenèse) dans les adipocytes bruns et comment ils peuvent être exploités pour lutter contre l'obésité et la progression du cancer.
Rahbani JF, et al. ADRA1A-Gαq signalling potentiates adipocyte thermogenesis through CKB and TNAP. Nat Metab. 2022Kazak, L. et al. Ablation of adipocyte creatine transport impairs thermogenesis and causes diet-induced obesity. Nature Metabolism 2019;1(3):360-370.
Kazak, L. et al. Ablation of adipocyte creatine transport impairs thermogenesis and causes diet-induced obesity. Nature Metabolism 2019;1(3):360-370.
Rahbani, J.F., et al. Creatine kinase B controls futile creatine cycling in thermogenic fat. Nature. 2021 Feb;590(7846):480-485.
Luo J, et al. Reduced fat mass in mice lacking orphan nuclear receptor estrogen-related receptor alpha. Mol Cell Biol. 2003 Nov;23(22):7947-56. doi: 10.1128/MCB.23.22.7947-7956.2003. PMID: 14585956
Yan M, et al. Chronic AMPK activation via loss of FLCN induces functional beige adipose tissue through PGC-1α/ERRα. Genes Dev. 2016 May 1;30(9):1034-46. doi: 10.1101/gad.281410.116. PMID: 27151976