Biologie et
thérapeutiques
de l'ARN
En bref
Les programmes génétiques encodés dans notre ADN sont régulés et exécutés par diverses classes de molécules d'acide ribonucléique (ARN). Celles-ci incluent l'ARN messager (ARNm), qui transmet des instructions de l'ADN décodées pour produire des protéines, les molécules qui effectuent la plupart des fonctions essentielles à la vie. Plusieurs autres types d'ARN non codants ne contiennent pas cette information mais travaillent de concert pour activer et désactiver les gènes et contrôler la production d'ARNm et de protéines. Les chercheur.es de l'ICG ont une longue histoire de découvertes dans ce domaine. Sous la direction de Nahum Sonenberg, qui a été récompensé par de nombreux prix scientifiques parmi les plus prestigieux au monde, leur travail a éclairé les mécanismes fondamentaux de la biologie des ARN, établi leurs rôles critiques dans le cancer et d'autres maladies, et jeté les bases pour le développement de vaccins à ARNm et d'autres thérapies émergentes.
Les applications potentielles des stratégies basées sur les ARN pour la recherche et la médecine du cancer sont diverses et puissantes. Elles incluent des technologies révolutionnaires d'édition du génome telles que CRISPR-Cas9, dont la précision est assurée par des molécules d'ARN qui ciblent des sites spécifiques dans le génome. Au-delà des vaccins, une large gamme de nouveaux médicaments innovants basés sur les ARN permettront d'exploiter thérapeutiquement tout produit génétique, y compris les molécules d'ARN elles-mêmes et les protéines qui ne peuvent pas être ciblées par d'autres classes de molécules. Cette approche élimine ainsi le concept de "cible non traitable", permettant le développement de thérapies ciblant tout facteur génétique du cancer. Collectivement, ces technologies permettront l'activation ou l'inactivation de tout gène, le remplacement de protéines défectueuses et l'édition thérapeutique du génome à des emplacements précis. Les chercheur.es de l'ICG continuent de mener la voie pour révéler le rôle central de la biologie des ARN dans le cancer, découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques passionnantes et faire progresser des technologies qui changeront profondément le traitement du cancer.
Domaines d'intérêt
La biologie de l'ARN et le contrôle de la traduction de l'ARNm, processus par lequel les instructions trouvées dans l'ARNm sont décodées pour produire des protéines, figurent parmi les domaines les plus prometteurs pour le développement de nouvelles thérapies contre le cancer. Nous avons découvert des mécanismes qui contrôlent comment la traduction de l'ARNm est initiée et démontré leur rôle central dans l'initiation et la progression du cancer, un travail qui a conduit à des thérapies contre le cancer approuvées et de nombreux candidats prometteurs actuellement en essais cliniques. La recherche à L'ICG continue de se concentrer sur la découverte fondamentale et les stratégies thérapeutiques ciblant les fonctions de l'ARN et les voies de régulation dans le cancer. Cela inclut des études sur les programmes coordonnés de traduction de l'ARNm et comment ils sont modifiés lors de la progression du cancer, y compris l'utilisation de la technologie pour la translatomique (analyse globale de toute l'activité de traduction de l'ARNm), et la poursuite de stratégies thérapeutiques conçues pour cibler la traduction de l'ARNm modifiée. Nous nous concentrons également sur la découverte de comment les fonctions biologiques des ARNm et d'autres molécules d'ARN sont déterminées par des éléments de leur séquence et de leur structure. Ce travail fondamental vital fournira les connaissances nécessaires pour créer des thérapies basées sur l'ARN exploitant l'ensemble des fonctions et des propriétés biologiques/ chimiques des ARN.
Les ARN non codants sont désormais bien établis comme une caractéristique importante du génome, englobant diverses classes de molécules d'ARN longues et courtes avec une gamme de fonctions distinctes. Nous avons été des leaders dans ce domaine dès ses débuts, découvrant des aspects clés de la manière dont les microARN (miARN), une classe cruciale de petites molécules d'ARN non codants, bloquent ou "silencient" l'activité de ensembles spécifiques de gènes. Ce processus est connu sous le nom d'interférence par ARN (ARNi), et il joue un rôle vital dans le développement du cancer tout en présentant également une nouvelle source de cibles médicamenteuses, de biomarqueurs et de stratégies thérapeutiques potentielles. La recherche en cours à l'ICG vise à établir les principes et les mécanismes qui contrôlent la synthèse et la fonction des miARN et d'autres classes d'ARN non codants, caractériser fonctionnellement leur implication dans le cancer, et utiliser ces connaissances pour développer de nouvelles stratégies innovantes de médecine de précision.
La nanotechnologie de livraison de médicaments à base d'ARN est une stratégie pour améliorer la médecine de précision basée sur l'ARN en ciblant les médicaments vers des types cellulaires spécifiques, augmentant l'efficacité thérapeutique tout en éliminant les effets secondaires indésirables. En partenariat avec des ingénieurs biomédicaux et des chimistes, les chercheur.es de l'ICG développent des nanotechnologies avancées pour livrer de diverses molécules d'ARN et le système CRISPR-Cas9 guidé par l'ARN de manière précise et sûre aux types cellulaires appropriés chez les patients. Cette recherche vise à améliorer l'efficacité, à augmenter la livraison spécifique aux populations cellulaires cibles, et à améliorer la stabilité pour faciliter le stockage et le transport à long terme, élargissant ainsi l'accès à de nouvelles thérapies révolutionnaires basées sur l'ARN.
Membres de l'équipe
Nos découvertes
Les protéines sont produites en utilisant des instructions contenues dans un type d'ARN connu sous le nom d'ARN messager (ARNm) - un processus appelé traduction de l'ARNm. Les scientifiques du de I'ICG sont des pionniers dans ce domaine qui ont découvert comment les premières étapes de la traduction de l'ARNm sont contrôlées, révélant des mécanismes essentiels à la vie et extrêmement importants dans le cancer. Leur travail sur la traduction de l'ARNm et les modifications chimiques de l'ARNm qui affectent sa traduction et d'autres propriétés ont ouvert la voie au développement de vaccins à ARNm qui ont changé le cours de la pandémie de COVID-19.
Sonenberg, N., et al. A polypeptide in eukaryotic initiation factors that crosslinks specifically to the 5'-terminal cap in mRNA. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. 1978 Oct;75(10):4843-7
Pelletier, J., et al. Internal initiation of translation of eukaryotic mRNA directed by a sequence derived from poliovirus RNA. Nature. 1988 Jul 28;334(6180):320-5.
Pause, A., et al. Insulin-dependent stimulation of protein synthesis by phosphorylation of a regulator of 5'-cap function. Nature. 1994 Oct 27;371(6500):762-7.
Svitkin, Y.V., et al. N1-methyl-pseudouridine in mRNA enhances translation through eIF2_-dependent and independent mechanisms by increasing ribosome density. Nucleic Acids Research. 2017 Jun 2;45(10):6023-6036
La recherche de premier plan sur la biologie des ARN par les chercheur.es de l'ICG conduit à de nouvelles thérapies contre le cancer. Les découvertes clés incluent des classes de composés naturellement présents qui ciblent une protéine appelée facteur d'initiation eucaryotique 4A (eIF4A), un régulateur critique de la traduction de l'ARNm qui est dysrégulé dans le cancer. Ces molécules sont des inhibiteurs puissants de l'initiation de la traduction de l'ARNm dans les cellules cancéreuses et montrent une activité très prometteuse dans de nombreux modèles précliniques de cancer.
Naineni SK, et al. Functional mimicry revealed by the crystal structure of an eIF4A:RNA complex bound to the interfacial inhibitor, desmethyl pateamine A. Cell Chem Biol. 2021 Jun 17;28(6):825-834.e6. doi: 10.1016/j.chembiol.2020.12.006. PMID: 33412110
Naineni SK, et al. A comparative study of small molecules targeting eIF4A. RNA. 2020 May;26(5):541-549. doi: 10.1261/rna.072884.119. PMID: 32014999
Robichaud, N. et al, Translational control in the tumor microenvironment promotes lung metastasis: Phosphorylation of eIF4E in neutrophils. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. 2018 Mar 6;115(10):E2202-E2209.
https://standuptocancer.ca/the-science/metastatic_breast_cancer_dream_team/
Les chercheur.es de l'ICG ont été des pionniers dans l'étude des ARN non codants, révélant des aspects clés de la biologie fondamentale de ces régulateurs génétiques cruciaux et démontrant leur implication dans le cancer et d'autres maladies. Avec les technologies émergentes de conception et de livraison de médicaments à base d'ARN, cette recherche importante a élargi la boîte à outils des thérapies à base d'ARN et est prête à avoir un impact réel dans le monde réel.
Duchaine, T.F., et al. Functional proteomics reveals the biochemical niche of C. elegans DCR-1 in multiple small-RNA-mediated pathways. Cell. 2006 Jan 27;124(2):343-54.
Mathonnet, G., et al. MicroRNA inhibition of translation initiation in vitro by targeting the cap-binding complex eIF4F. Science. 2007 Sep 21;317(5845):1764-7.
Donayo, A.O., et al. Oncogenic Biogenesis of pri-miR-17_92 Reveals Hierarchy and Competition among Polycistronic MicroRNAs. Molecular Cell. 2019 Jul 25;75(2):340-356.e10.
Lewis, A., et al. A Family of Argonaute-Interacting Proteins Gates Nuclear RNAi. Molecular Cell. 2020 Jun 4;78(5):862-875.e8
La découverte du système d'édition du génome guidé par l'ARN appelé CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) a révolutionné les sciences biologiques et a inauguré une nouvelle ère d'ingénierie génétique de haute précision. L'ICG a développé une technologie pour inactiver systématiquement chaque gène du génome en utilisant CRISPR, permettant de découvrir les vulnérabilités des cellules cancéreuses grâce au criblage génétique fonctionnel.
Robert, F., et al. CRISPR/Cas9 Editing to Facilitate and Expand Drug Discovery. Curr Gene Ther . 2017;17(4):275-285.
Chu, J., et al. CRISPR-Mediated Drug-Target Validation Reveals Selective Pharmacological Inhibition of the RNA Helicase, eIF4A. Cell Reports. 2016 Jun 14;15(11):2340-7.
Chen, G. et al. A biodegradable nanocapsule delivers a Cas9 ribonucleoprotein complex for in vivo genome editing. Nature Nanotechnology. 2019 Oct;14(10):974-980.
Partenariats
Découvrez nos autres
domaines de recherche
Rosalind & Morris Goodman Cancer Institute tous droits réservés • Politique de confidentialité • Accessibilité
Site réalisé par Riposte
