Rosalind and Morris
Goodman Cancer
Institute Principal
Investigators
Dr. Yamanaka aims to understand the concepts shaping live-organisms. His lab is interested in cellular shape, genome, development, evolution and cancer.
His personal motto is
“Don't be afraid of challenging the dogma and being a minority.”
What we are
currently
working on
Our research is focused on epithelial morphogenesis in early mammalian development and ES cells. The epithelium is a fundamental type of organized tissues, which plays various roles in development and adult homeostasis. Disruption of epithelia underlies the genesis of various diseases including cancer, where disorganization of tissue structures is a hallmark of malignancy and often results in invasion and metastasis. Thus, understanding how an epithelium is generated and maintained will provide the foundation to understand how diseases like cancer are initiated and progress. The early mouse embryo is a useful model to study epithelial morphogenesis in an in vivo 3D environment. Using live imaging techniques and genetics, we are able to analyze dynamic cellular and molecular activities in individual cells during morphogenesis in developing mouse embryos and embryonic stem cells.
- Génome et Évolution En 1859, Charles Darwin a publié son célèbre livre "De l'origine des espèces". Dans ce livre, il a proposé trois concepts de l'évolution : l'hérédité, la variation et la sélection - tout cela sans connaître les gènes et l'ADN. Avec les avancées de la génétique des populations au début du XXe siècle et l'identification de l'ADN, cette théorie de l'évolution est devenue largement acceptée. La théorie actuelle (appelée la synthèse moderne, le gradualisme ou le néo-darwinisme) décrit que des changements lents, constants et cohérents dans les séquences d'ADN affectent la condition physique de l'organisme et conduisent à une sélection ultérieure. Cependant, plusieurs chercheurs comme de Vries et Goldschmidt ont proposé des points de vue différents. En plus du gradualisme, la saltation (changements soudains sans intermédiaires) pourrait également être impliquée dans l'évolution. Je suis d'accord avec la vision de Goldschmidt (souvent appelée 'hypothèse du monstre-hopeful') et je cherche actuellement à tester cette idée expérimentalement.
Chaque organisme est une histoire unique. Les nucléotides sont équivalents aux lettres de l'alphabet. Les gènes sont des mots. La régulation génique est une grammaire. Les mots construisent une phrase (c'est-à-dire des types cellulaires). Les phrases construisent un paragraphe (c'est-à-dire des tissus). Les paragraphes construisent des chapitres (c'est-à-dire des organes). Les chapitres construisent une histoire (c'est-à-dire des organismes). Le génome est une histoire de chaque espèce - une histoire écrite sur un support physique comme du papier (c'est-à-dire de l'ADN). Deux modes d'assemblage des papiers écrits de l'histoire peuvent être envisagés ; un parchemin (dans le cas des procaryotes) ou un livre (dans le cas des eucaryotes). Une reliure de style livre (c'est-à-dire les chromosomes) permet des changements plus faciles dans l'histoire. Lors de la duplication d'un original, non seulement des erreurs typographiques dans un mot ou une phrase peuvent survenir, mais également des collations incorrectes, des pages manquantes/dupliquées sont des possibilités. Cela pourrait perturber l'histoire originale mais aussi créer de nouvelles histoires dans des occasions rares. Peut-être que tous les métazoaires sont des versions éditées distinctes du même livre/histoire ancestral.
Le réarrangement chromosomique (c'est-à-dire le mélange des pages dans un livre) est probablement l'un des mécanismes essentiels de la spéciation. Il empêche les divisions méiotiques réussies chez les hybrides, établissant ainsi une isolation reproductive. Lorsque cela se produit, les différences phénotypiques d'une nouvelle espèce par rapport aux parents originaux peuvent varier de l'absence de différence à d'énormes différences. La chance pour le dernier cas de produire une progéniture viable est mince. Mais dans un rare cas, une nouvelle espèce émerge en tant que "monstre-hopeful". La macroévolution est donc possible sans intermédiaires. De manière intéressante, cette vision permet la possibilité de 'ramification' en plus de 'branchement' dans les arbres phylogénétiques. Genome & Evolution In 1859, Charles Darwin published his famous book "On the Origin of Species". In the book, he proposed three concepts of evolution: heredity, variation, and selection – all without knowing of genes and DNA. With the advance of population genetics in the early 20th century and identification of DNA, this evolutionary theory became widely accepted. The current theory (called the modern synthesis, gradualism, or neo-Darwinism) describes that slow, constant, consistent changes in DNA sequences affect the organism's fitness and leads to subsequent selection. However, several scholars like de Vries and Goldschmidt proposed different views. In addition to gradualism, saltation (sudden changes without intermediates) could also be involved in evolution. I agree with Goldschmidt's view (often called 'Hopeful-monster hypothesis') and am currently looking into testing this idea experimentally.
Each organism is a unique story. Nucleotides are equivalent to alphabets. Genes are words. Gene regulations are grammar. Words build a sentence (i.e. cell types). Sentences build a paragraph (i.e. tissues). Paragraphs build chapters (i.e. organs). Chapters build a story (i.e. organisms). The genome is a story of each species - a story which is written on a physical material like paper (i.e. DNA). Two modes of assembling the story-written papers can be considered; a scroll (in case of prokaryotes) or a book (in case of eukaryotes). A book-style binding (i.e. chromosomes) permits easier changes in the story. During duplication of an original, not only typographical errors in a word or sentence but also incorrect collating, missing/duplicated pages are possibilities. These could mess up the original story but also create novel ones in rare occasions. Perhaps all metazoans are distinct edited versions of the same ancestral book/story.
Chromosomal rearrangement (i.e. shuffling pages in a book) is likely one of essential mechanisms of speciation. It prevents successful meiotic divisions in hybrids, establishing reproductive isolation. When this happens, phenotypic differences of a novel species from original parents can vary between no difference to massive differences. The chance of the later case to produce viable offspring is slim. But in a rare occasion, a novel species emerges as "hopeful monster". Macroevolution is thus possible without intermediates. Interestingly, this view allows the possibility of 'forking' in addition to 'branching' in phylogenetic trees.
- Qu'est-ce que le cancer ? Certains pourraient répondre : 'une prolifération cellulaire incontrôlée'. C'est partiellement correct; cependant, cela ne capture qu'un aspect du cancer. À mon avis, le 'cancer' est une maladie de sécrétions anormales libérées par des cellules malignes et leur microenvironnement. Ces sécrétions anormales et leurs interactions sont la cause de la malignité, et non la prolifération des cellules malignes. Ironiquement, les cellules malignes seules ne peuvent probablement pas initier de phénotypes malins sans l'aide des cellules normales environnantes. Dans cette optique, 'l'invasion' et la 'métastase' ne sont pas des capacités intrinsèques des cellules malignes, mais plutôt la conséquence des interactions avec l'environnement.
Le cancer provient d'une seule cellule. Des changements génétiques et génomiques uniques se produisent uniquement dans cette cellule unique. Ensuite, la progéniture de cette cellule unique se propage dans une population par division cellulaire. Cette propagation progressive rend difficile pour l'immunité acquise de les identifier pour les éliminer même si les cellules malignes sont immunogènes. À mon avis, le cancer n'est pas une conséquence de l'échec immunitaire, mais la conséquence de réactions immunitaires appropriées. Nous testons actuellement notre vision non conventionnelle du cancer expérimentalement.
Enfin, pour le diagnostic des maladies, les pathologistes recherchent principalement des motifs/anomalies anormaux au sein des tissus. Les cellules épithéliales et les structures épithéliales ont des propriétés liquides, mais qu'est-ce qui contrôle ces formes cellulaires et leur répartition au sein d'un épithélium ? Les cellules épithéliales peuvent se déplacer de manière dynamique au sein d'une structure, s'intérioriser et se détacher sans changer l'adhésion cellulaire, comme la transition épithéliale-mésenchymateuse (TEM). À l'aide de systèmes de culture tissulaire simples, de cellules souches embryonnaires/organoides plus complexes et d'embryons préimplantatoires, nous étudions les mécanismes cellulaires et moléculaires derrière la morphogenèse épithéliale dynamique. What is Cancer? Some may answer - ‘uncontrolled cell proliferation’. This is partially correct; however, it only captures one aspect of Cancer. My view is that 'Cancer' is a disease of abnormal secretions released from malignant cells and their microenvironment. These abnormal secretions and their interactions are the cause of malignancy, and not proliferation of malignant cells. Ironically, malignant cells alone probably cannot initiate malignant phenotypes without help from normal surrounding cells. Along these lines, 'invasion' and 'metastasis' are not intrinsic abilities of malignant cells, rather they are the consequence of the interactions with the environment.
Cancer originates from a single cell. Unique genetic and genomic changes only happen within this single cell. Then, the progeny of this single cell propagates in a population by cell-division. This gradual propagation makes it difficult for acquired immunity to identify them for elimination even though the malignant cells are immunogenic. In my view, Cancer is not a consequence of immune failure, rather it is the consequence of appropriate immune reactions. We are currently testing our unorthodox view of cancer experimentally.
Finally, for disease diagnosis, pathologists are primarily look for abnormal patterns/shapes within tissues. Epithelial cells and epithelial structures have liquid-like properties, but what controls these cellular shapes and their allocation within an epithelium? Epithelial cells can dynamically move within a structure, internalize into it, and detach from it without changing cell-cell adhesiveness like epithelial mesenchymal transition (EMT). Using simple tissue culture systems, more complex embryonic stem cells/organoids, and preimplantation embryos, we are investigating cellular and molecular mechanisms behind dynamic epithelial morphogenesis.
- Tractus reproducteur féminin et cancer de l'ovaire Le tractus reproducteur féminin (TRF) comprend l'oviducte, l'utérus, le col de l'utérus et la partie supérieure du vagin, se développant à partir de son primordium embryonnaire, le canal de Müller (CM), un conduit sexuel unique chez les vertébrés. Nous nous intéressons particulièrement à l'oviducte, également appelé trompes de Fallope/utérus osseux. Bien que cet organe soit essentiel pour la fécondation interne, nos connaissances sur son développement et ses rôles reproductifs sont très limitées. De plus, l'extrémité distale de ce tube, située directement adjacente à l'ovaire, est reconnue comme l'origine du carcinome ovarien séreux de haut grade (COSHG), le type le plus courant de cancer de l'ovaire avec un taux de mortalité élevé. Dans cette optique, nous avons développé une stratégie unique de modélisation du cancer somatique, combinant l'électroporation in vivo, le traçage des lignées médié par Cre et l'édition du génome médiée par CRISPR pour cibler uniquement l'oviducte distal de la souris. Cela a conduit à la formation et à la progression réussies de tumeurs. Cependant, pour comprendre le COSHG et développer de nouvelles approches thérapeutiques novatrices, nous pensons qu'une compréhension de base de l'organe est essentielle. Dans cette perspective, nous avons décrit l'hétérogénéité anatomique et cellulaire dans le développement et l'oviducte adulte de la souris, montrant ainsi que l'oviducte distal de la souris contient des populations épithéliales distinctes du reste du tube. Notre laboratoire se penche actuellement sur les mécanismes du développement du TRF et l'homéostasie à l'âge adulte/au vieillissement. Female reproductive tract & ovarian cancer The female reproductive tract (FRT) includes the oviduct, uterus, cervix and upper part of vagina develops from its embryonic primordium, the Mullerian duct (MD), a unique sexual duct in vertebrates. We are particularly interested in the oviduct, also called fallopian tubes/uterine hones). Although this organ is essential for internal fertilization, our knowledge of development and reproductive roles are very limited. Additionally, the distal end of this tube, located directly adjacent to the ovary, is recognized as the origin of High-Grade Serous Ovarian Carcinoma (HGSOC), that is the most common type of ovarian cancer and has high mortality rates. With this in mind, we developed a unique somatic cancer modeling strategy, which combines in vivo electroporation, Cre-mediated lineage tracing and CRISPR-mediated genome editing to target only the distal mouse oviduct. This resulted in successful tumour formation and progression. However, to understand HGSOC and develop novel innovative therapeutic approaches, we believe that a basic understanding of the organ is essential. Along these lines, we described anatomical and cellular heterogeneity in the developing and adult mouse oviduct, and thus showing that the distal mouse oviduct contains epithelial populations distinct from the rest of the tube. Our lab is currently looking into mechanisms of FRT development and homeostasis in adulthood/aging.
- Associate Professo
Rosalind and Morris Goodman Institute
Department of Human Genetics - Scientific Director of the McGill Integrated Core of Animal Modeling (MICAM)
- A member of the Centre for Research in Reproduction and Development (CRRD)
- A member of the McGill Regenerative Medicine Network (MRM)
- A member of the Réseau Québecois en Reproduction (RQR)
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