L'héritage du professeur William Muller : la recherche sur le cancer du sein et les modèles de souris génétiquement modifiées

William J. Muller a obtenu son doctorat en 1986 à l'université McMaster, dans le groupe du professeur John Hassell. Ses premières recherches ont porté sur la virologie des tumeurs, où il a apporté d'importantes contributions à notre compréhension des éléments génétiques et des mécanismes régulant la réplication de l'ADN et l'expression des gènes dans les polyomavirus.  

Après avoir obtenu son diplôme, le professeur Muller s'est intéressé de près au développement de souris transgéniques comme modèles de cancer, un domaine qui n'en était alors qu'à ses tout débuts. Il a eu la clairvoyance de rejoindre le groupe du professeur Philip Leder à Harvard, l'un des épicentres de ce domaine de recherche en plein essor, en se concentrant principalement sur l'adaptation d'un élément génétique connu sous le nom de long terminal repeat du virus de la tumeur mammaire de la souris (MMTV-LTR) pour conduire l'expression du transgène dans l'épithélium mammaire de la souris. Ces efforts ont conduit au développement du premier GEMM de cancer du sein (le modèle MMTV-H-Ras) dans le groupe de Leder. En permettant d'étudier la transformation de cellules génétiquement normales dans un environnement tissulaire intact, contrairement aux modèles dominants de l'époque qui utilisaient des lignées cellulaires immortalisées cultivées dans des conditions artificielles, ces premiers GEMM constituaient un véritable test de la nature transformatrice d'oncogènes putatifs. 

Grâce à ses remarquables aptitudes en biologie moléculaire et en génétique, le professeur Muller a eu un impact immédiat sur le développement de certains des GEMM originaux de la carcinogenèse mammaire. Il a apporté des contributions essentielles à une étude très influente qui a découvert la coopération in vivo entre les oncogènes H-Ras et c-Myc.

Il a ensuite dirigé le développement du premier GEMM exprimant l'oncogène du cancer du sein ERBB2/HER2, décrit dans un article de référence publié dans Cell. Alors que des observations cliniques et in vitro avaient établi un lien entre l'amplification génomique d'ERBB2 et le cancer du sein, la démonstration par le professeur Muller que la surexpression d'ERBB2 était suffisante pour provoquer un cancer du sein constituait la preuve définitive qu'ERBB2 est un oncogène du cancer du sein. Ces modèles et les modèles ultérieurs du professeur Muller ont constitué des étapes essentielles pour de nombreuses études translationnelles qui ont abouti à des thérapies ciblées largement couronnées de succès pour le traitement de cancer du sein HER2+.

Tout au long de sa carrière de chercheur indépendant, le professeur Muller a toujours été à la pointe de la recherche sur le cancer du sein. S'appuyant sur ses recherches post-doctorales, les GEMM de cancer du sein ERBB2 du professeur Muller ont suivi un processus itératif d'amélioration continue, intégrant toujours les dernières avancées technologiques. Dans une série d'études s'étalant sur deux décennies, son approche a permis d'obtenir de nombreux modèles récapitulant les principales caractéristiques de la maladie humaine. Il s'agit notamment du seul GEMM qui exprime l'oncogène ErbB2 sous le contrôle transcriptionnel de son promoteur endogène, un modèle qui amplifie aussi spontanément le locus ErbB2, y compris les gènes adjacents, de la même manière que celle observée chez les patientes atteintes d'un cancer du sein HER2+ (Andrechek et al, PNAS, 2001).

S'il est bien connu pour son développement de GEMMs pilotés par ErbB2, le modèle MMTV-PyV mT (polyomavirus middle-T antigen) figure également parmi les réalisations les plus importantes du professeur Muller (Guy et al., Mol. Cell. Biol., 2002). Les tumeurs mammaires se développent dans ce modèle avec une progression par étapes remarquablement semblable à celle observée chez les patients humains, conduisant à l'émergence d'un cancer du sein invasif et métastatique avec une pénétrance complète. Le modèle MMTV-PyV mT est rapidement devenu l'un des plus importants GEMM du cancer du sein et continue d'être largement utilisé aujourd'hui, en particulier pour les études sur les métastases et le rôle du système immunitaire dans le cancer du sein. 

Le professeur Muller reste un pionnier dans la conception de GEMM pour le cancer du sein qui reflètent d'importantes observations cliniques. Par exemple, il a récemment établi une série de modèles exprimant des formes mutantes de PIK3CA et d'ESR1 (récepteur alpha des œstrogènes) qui se sont révélées être des moteurs de la transformation, de la progression métastatique et de la résistance à la thérapie endocrinienne chez les patients humains.

Au-delà du simple développement de modèles, le professeur Muller a combiné les GEMM avec d'autres approches, notamment des modèles cellulaires et des modèles dérivés de patients, ainsi que l'analyse d'échantillons cliniques, afin d'obtenir des informations uniques sur la carcinogenèse du sein. Parmi les résultats les plus fascinants et les plus significatifs obtenus par le professeur Muller, on peut citer la découverte que les tumeurs mammaires des GEMMs surexprimant l'ErbB2 de type sauvage ont développé des mutations fréquentes et spontanées affectant une région extracellulaire spécifique de la protéine ErbB2. Ces mutations ont créé une forme constitutivement active d'ErbB2 qui ressemble beaucoup à une variante de l'épissage naturel. 

Avec des collaborateurs de Foundation Medicine, le professeur Muller a récemment découvert une nouvelle classe de mutations ERBB2 qui génère de manière constitutive ce puissant variant d'épissage oncogène d'ERBB2 (Smith et al., PNAS, 2020), une découverte qui pourrait étendre l'utilisation de thérapies ciblées contre cet oncogène clé du cancer du sein. 

Le professeur Muller a également été l'un des premiers à adopter des stratégies de ciblage conditionnel des gènes pour étudier les principaux déterminants de la tumorigenèse mammaire et les principales cibles des médicaments, notamment les kinases telles que c-Src (Marcotte, Smith et al., PNAS, 2012), Akt (Hutchinson et al., Cancer Res., 2004 ; Dillon et al., Cancer Res., 2009) et la kinase liée à l'intégrine (ILK) (White et al., Oncogene 2001 ; Huck et al. Oncogene, 2010), des protéines adaptatrices telles que ShcA (Ursini-Siegel et al.., EMBO J. 2008), des régulateurs transcriptionnels tels que STAT3 (Ranger et al., Cancer Res. 2009) et EZH2 (Smith et al., Nat. Comms., 2019 ; Hirukawa et al, Nat. Comms, 2018) et les suppresseurs de tumeurs, notamment p53 (Li et al., Mol. Cell Bio., 2007), PTEN (Dourdin et al. Cancer Res., 2008) et 14-3-3σ (Ling et al., Genes & Dev., 2010 ; Ling et al., Cancer Discovery, 2011). 

Les découvertes du professeur Muller ont eu un impact significatif sur notre connaissance de tous les aspects majeurs de la biologie du cancer du sein, y compris les principales voies de signalisation associées aux oncogènes, l'adhésion cellulaire, l'angiogenèse, l'épigénétique et le métabolisme, ce qui a conduit à de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les cancers du sein métastatiques difficiles à traiter. La nature des modèles in vivo uniques du professeur Muller, avec leur microenvironnement tumoral complet comprenant un système immunitaire entièrement fonctionnel, a également permis au professeur Muller et à d'autres chercheurs de les utiliser largement pour étudier le rôle des cellules stromales, y compris les populations de cellules immunitaires, dans la progression tumorale (DeNardo et al., Cancer Cell, 2009 ; Lin et al., Cancer Res, 2006 ; Malanchi et al., Nature 2011).