L'héritage de la professeure Morag Park : identification et caractérisation de l'oncogène MET

Sur cette base, le professeur Park a mis en place un programme de recherche d'une excellence sans faille, en développant d'élégantes approches de biologie moléculaire et cellulaire pour découvrir systématiquement les protéines et voies de signalisation clés qui

dictent la sortie fonctionnelle de MET et d'autres RTK. Son approche innovante, qui a servi d'exemple à de nombreux autres chercheurs, a permis d'identifier les mécanismes moléculaires essentiels de l'activation aberrante des RTK qui sont à l'origine de nombreux cancers courants. Ces découvertes ont considérablement amélioré notre compréhension de nombreux processus cruciaux qui sous-tendent le développement du cancer, notamment la croissance et la prolifération cellulaire, la survie, la motilité et l'invasion, ainsi que les décisions clés concernant le devenir des cellules, telles que la transition épithéliale-mésenchymateuse.

Parmi les découvertes les plus influentes du professeur Park figurent les mécanismes qui activent MET à la suite d'événements de fusion de gènes ou par la perte d'un signal de régulation qui entraîne une modification de la localisation subcellulaire et une augmentation de la stabilité de MET. Ces mécanismes sont désormais acceptés comme paradigmes de l'activation de MET et d'autres RTK dans les tumeurs humaines.

Tout au long de ces travaux impressionnants et de plus en plus nombreux, la professeure Park a créé des réactifs et des outils uniques et puissants qu'elle a partagés librement, ce qui a grandement facilité la recherche de l'ensemble de la communauté. Ses découvertes ont favorisé un effort continu pour concevoir des thérapies ciblant MET, dont plusieurs sont maintenant approuvées cliniquement et sont sur le point d'alléger les souffrances des patients atteints de certains des cancers les plus agressifs.

Si ces études fondamentales de biologie moléculaire et cellulaire ont transformé le domaine, la professeure Park a aussi progressivement mis en place des programmes de recherche translationnelle de premier plan, notamment des modèles précliniques innovants et des banques complètes d'échantillons et de données de patients, en particulier pour le cancer du sein. En 1999, le professeur Park a dirigé la création de la première banque de tumeurs du cancer du sein au Québec ainsi que du Breast Cancer Functional Genomics Group (BCFGG), basé à McGill et impliquant des chirurgiens, des oncologues, des pathologistes, des informaticiens et des chercheurs fondamentaux et translationnels. Le BCFGG continue d'héberger la plus grande et la plus mature des biobanques cliniques et biologiques du cancer du sein au Québec et l'une des plus importantes au pays, avec plus de 4000 échantillons de tissus normaux et de cancer du sein appariés, ainsi qu'une banque de données interactive d'informations sur les patients et leurs résultats.

Depuis 2000, la professeure Park a joué un rôle déterminant en tant que cochercheuse principale d'un réseau québécois de biobanques de cellules cancéreuses composé de cliniciens et de chercheurs. Plus récemment, elle a créé des "biobanques vivantes" de cellules et de tissus prélevés directement sur des patients atteints de cancer du sein, de l'estomac/œsophage et du poumon, qu'elle utilise pour créer des modèles de pointe dérivés de patients, notamment des xénogreffes, des organoïdes et des tissus fabriqués en 3D. Ces études en cours permettent de mieux comprendre l'hétérogénéité du cancer, la résistance aux médicaments et les nouvelles thérapies, et ont jeté les bases de collaborations internationales visant à tirer parti d'approches de pointe en matière de modélisation des maladies.

Le leadership et l'expertise de la professeure Park en matière de rapprochement entre le laboratoire et la clinique lui ont permis de mettre en place des consortiums de recherche clinique et translationnelle visant à améliorer les résultats pour les patients atteints de cancer en élargissant la portée de la médecine de précision. Ces consortiums comprennent le Consortium québécois du cancer (QCC), qui réunit six grands hôpitaux montréalais, des centres de recherche sur le cancer, des partenaires à but non lucratif et des partenaires de l'industrie pharmaceutique. Elle codirige également le groupe québécois du réseau de centres de cancérologie du Marathon de l'espoir de l'Institut de recherche Terry Fox.

La professeure Park a reconnu l'importance de l'hétérogénéité du cancer du sein alors qu'il s'agissait encore d'un concept très nouveau, en menant des travaux essentiels pour établir que des niveaux élevés de MET sont associés au cancer du sein triple négatif (CSTN), un sous-type agressif qui ne bénéficie pas de thérapies ciblées et qui est sujet à un taux de rechute très élevé et à des résultats cliniques médiocres. Le groupe de la professeure Park a mis au point certains des premiers modèles précliniques de cancer du sein triple négatif, ce qui a permis de faire d'importantes découvertes et d'élaborer de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Parmi les exemples les plus importants de sa vision et de son leadership scientifique, on peut citer ses études novatrices et pionnières sur le microenvironnement tumoral. Park et son équipe ont défini des signatures d'activité génique spécifiques aux cellules tumorales et aux cellules hôtes normales environnantes (le "stroma") dans des échantillons de patientes atteintes de cancer du sein. La publication historique qui en a résulté a établi le rôle du stroma dans la détermination de l'issue du cancer du sein.

Les études complémentaires de la professeur Park sur le microenvironnement tumoral ont permis d'obtenir d'autres signatures génétiques pronostiques de l'issue clinique et de la progression métastatique, d'établir des mécanismes de sensibilité aux thérapies approuvées par la FDA et d'identifier des microenvironnements immunitaires tumoraux distincts associés à l'issue du cancer du sein et d'autres cancers. Les travaux en cours dans le laboratoire utilisent de nouvelles approches d'impression cellulaire en 3D et de pathologie moléculaire à cellule unique pour découvrir les mécanismes régissant le recrutement et l'activation des cellules immunitaires dans le cancer du sein et d'autres cancers.