Chercheur.es principaux
de l'Institut du cancer
Rosalind et Morris
Goodman
Le laboratoire du professeur William Muller se concentre sur :
- Développer des modèles de souris génétiquement modifiées (GEMM – genetically engineered mouse models) pour étudier l'initiation, la progression et les métastases du cancer du sein.
- Étudier le rôle d'une classe de récepteurs tyrosine kinases, connue sous le nom de famille des récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGFR – epidermal growth factor receptor), dans l'induction du cancer du sein.
- Le microenvironnement immunitaire tumoral (TIME – Tumour Immune Microenvironment) du cancer du sein, en particulier dans les cancers positifs pour le récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2 – Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) et son rôle dans les métastases.
Le Dr Muller est connu pour ses travaux sur des modèles de souris génétiquement modifiées (GEMMS) du cancer du sein et en particulier pour ses projets utilisant la souris transgénique NEU qui est un modèle de la maladie HER2 + ainsi que son travail utilisant un modèle de souris qui produit un antigène Polyomavirus Middle T (PyMT) et qui représente une maladie de type Luminal B. Plus récemment, le groupe Muller a proposé de nouveaux modèles de souris HER2+ positives comme le modèle EIC qui exprime un HER2 humain ainsi que le modèle Δ16IC qui exprime une version mutée de l'oncoprotéine HER2. Ces modèles de souris sont extrêmement précieux pour étudier l'initiation, la progression et les métastases du cancer du sein, car ils reproduisent presque parfaitement la maladie humaine et peuvent être utilisés pour trouver de nouvelles cibles thérapeutiques du cancer du sein.
Les objectifs de recherche du Dr Muller sont d'utiliser des GEMMS du cancer du sein pour étudier et mieux comprendre l'initiation, la progression et lesa métastases des cellules cancéreuses ainsi que la récurrence de la maladie et la résistance au traitement. Pour ce faire, le groupe Muller étudie les voies biochimiques sous-jacentes, les événements épigénétiques et les phénotypes immunologiques qui sont associés à l'aggravation de la maladie.
Grâce à un travail collaboratif avec des chercheurs de partout sur la planète et au soutien exceptionnel de l'Université McGill et de Institut du cancer Rosalind et Morris Goodman, le laboratoire Muller produit des projets de recherche de classe mondiale qui visent à trouver de nouvelles cibles thérapeutiques pour traiter et affecter positivement les patient.e.s atteintes du cancer du sein.
Recherche
en cours
Notre objectif est d'étudier et de mieux comprendre le phénomène à l'origine de l'initiation, de la progression et des métastases tumorales, ainsi que de la résistance aux traitements et de la récurrence du cancer dans le but de trouver de nouvelles façons d’arrêter le cancer du sein grâce à la découverte de cibles thérapeutiques. Pour ce faire, nous abordons une grande variété de sujets tels que les cellules souches cancéreuses, l'épigénétique, la transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT – epithelial to mesenchymal transition), la sénescence tumorale, la signalisation de l'hypoxie, et plus, ce qui rend notre équipe extrêmement multidisciplinaire.
Notre laboratoire se concentre sur les sous-types de cancers du sein positifs pour le récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2). HER2 est exprimé dans jusqu'à 30 % de tous les cancers du sein et est un marqueur de maladie agressive et de résistance au traitement. Par exemple, nous étudions les phénotypes malins du cancer du sein qui découlent de la signalisation HER2 et de ses voies de signalisation biochimiques descendantes en aval telles que la voie PI3K AKT, y compris mTORC et Rheb. Certains de nos projets regardent plus en profondeur le métabolisme du cancer, y compris la prolifération des cellules tumorales et la progression du cancer du sein par l'activation de c-Src et de FOXM1.
Nous nous intéressons également au rôle de la signalisation STAT3 dans le cancer du sein et avons découvert que STAT3 établit un microenvironnement immunosuppresseur au cours des premiers stades de la carcinogenèse mammaire pour favoriser la croissance tumorale et les métastases. Le laboratoire Muller étudie actuellement le rôle d'une cytokine qui s'exprime par l'activation de STAT3, la Chitinase-3-like-1 (Chi3L1), sur l’environnement immunitaire du cancer et en particulier son rôle sur la différenciation des macrophages, la différenciation des lymphocytes et la NETose des neutrophiles.
- Ezh2 favorise l'initiation de la tumeurs mammaires par la régulation épigénétique des voies de signalisation Wnt et mTORC1 La régulation de l'expression des gènes par les modifications post-traductionnelles des histones joue un rôle crucial dans la progression du cancer du sein. Pour mieux comprendre le rôle du modificateur d'histone Enhancer of Zeste homology 2 (Ezh2) dans les premiers stades de la progression tumorale mammaire, nous avons utilisé un système organoïde mammaire inductible portant des allèles Ezh2 conditionnels qui récapitulent fidèlement les événements clés du cancer du sein luminal B. Nous avons identifié Sfrp1, un suppresseur de signalisation Wnt, comme un gène cible de Ezh2 qui est dé-réprimé et exprimé dans l'épithélium déficient en Ezh2. Enfin, nous avons confirmé que le ciblage d'Ezh2 altère l'activité de mTORC1 par un mécanisme indirect qui régule à la hausse l'expression du suppresseur de tumeur Pten. Ces résultats indiquent qu'Ezh2 intègre les voies de signalisation mTORC1 et Wnt au cours de la progression précoce de la tumeur mammaire, faisant valoir que l'inhibition d'Ezh2 ou le ciblage thérapeutique des programmes dépendants d'Ezh2 pourraient être bénéfiques pour le traitement du cancer du sein luminal B à un stade précoce. Ezh2 promotes mammary tumor initiation through epigenetic regulation of the Wnt and mTORC1 signaling pathways The regulation of gene expression through histone posttranslational modifications plays a crucial role in breast cancer progression. However, the molecular mechanisms underlying the contribution of histone modification to tumor initiation remain unclear. To gain a deeper understanding of the role of the histone modifier Enhancer of Zeste homology 2 (Ezh2) in the early stages of mammary tumor progression, we employed an inducible mammary organoid system bearing conditional Ezh2 alleles that faithfully recapitulates key events of luminal B breast cancer initiation. We showed that the loss of Ezh2 severely impairs oncogene-induced organoid growth, with Ezh2-deficient organoids maintaining a polarized epithelial phenotype. Transcriptomic profiling showed that Ezh2-deficient mammary epithelial cells up-regulated the expression of negative regulators of Wnt signaling and down-regulated genes involved in mTORC1 (mechanistic target of rapamycin complex 1) signaling. We identified Sfrp1, a Wnt signaling suppressor, as an Ezh2 target gene that is derepressed and expressed in Ezh2-deficient epithelium. Furthermore, an analysis of breast cancer data revealed that Sfrp1 expression was associated with favorable clinical outcomes in luminal B breast cancer patients. Finally, we confirmed that targeting Ezh2 impairs mTORC1 activity through an indirect mechanism that up-regulates the expression of the tumor suppressor Pten. These findings indicate that Ezh2 integrates the mTORC1 and Wnt signaling pathways during early mammary tumor progression, arguing that inhibiting Ezh2 or therapeutically targeting Ezh2-dependent programs could be beneficial for the treatment of early-stage luminal B breast cancer.
- HER2∆16 engage la protéine ENPP1 pour promouvoir un microenvironnement immunitaire froid immunitaire dans le cancer du sein Nous avons développé de nouveaux modèles de souris génétiquement modifiées qui expriment soit le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain proto-oncogène de type sauvage (HER2) ou son isoforme d'épissage oncogène, HER2Δ16. Notre modèle de souris et l'analyse bio-informatique d'ensembles de données humaines démontrent que l'expression de HER2Δ16 induit un microenvironnement immunitaire de tumeur de type « froid ». Le profilage du protéome de la surface cellulaire a identifié l'ectonucléotide pyrophosphatase/phosphodiestérase 1 (ENPP1) comme étant régulé positivement de façon sélective sur la membrane plasmique des cellules HER2Δ16. Le knockdown d'ENPP1 ou l'utilisation d'inhibiteurs a induit l'expression de cytokines inflammatoires et conduit à une augmentation de l'infiltration des lymphocytes T qui a ralentissent la croissance tumorale. Nos travaux démontrent que les cancers du sein HER2+ agressifs régulent à la hausse ENPP1 pour induire un TIME « froid » et que ENPP1 peut être une cible valable en combinaison avec des immunothérapies. HER2∆ 16 Engages ENPP1 To Promote an Immune Cold Microenvironment in Breast Cancer We developed novel genetically engineered mouse models that express either wildtype proto-oncogenic human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) or its oncogenic splice isoform, HER2Δ16. Our mouse model and bioinformatic analysis of human datasets demonstrate that expression of HER2Δ16 induces an immune cold tumor immune microenvironment. Cell surface proteome profiling identified ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 (ENPP1) to be selectively upregulated on the plasma membrane of HER2Δ16 cells. Knockdown of ENPP1 or using inhibitors was induced expression of inflammatory cytokines and lead to increased T cell infiltration that slowed down tumor growth. Our work demonstrates that aggressive HER2+ breast cancers upregulate ENPP1 to induce an immune cold TIME and may be a valid target in combination with immunotherapies.
- L'activation coordonnée d'une kinase et d'un facteur de transcription entraîne la progression du cancer du sein Nous démontrons que l'activation coordonnée de c-Src et de FOXM1 dans le cancer du sein entraîne une dérégulation du cycle cellulaire, une prolifération accélérée et une progression tumorale. De plus, la perte de phosphorylation de FOXM1 médiée par c-Src ou le ciblage pharmacologique de FOXM1 bloque le cycle cellulaire en supprimant l'expression des gènes de phase G2/M et de c-Src lui-même. Cela perturbe la boucle de rétroaction positive et entrave la progression tumorale et les métastases des cancers du sein luminaux agressifs. Coordinated Activation of a Kinase and Transcription Factor Drives Breast Cancer Progression We demonstrate that the coordinated activation of c-Src and FOXM1 in breast cancer leads to cell-cycle deregulation, accelerated proliferation, and tumor progression. Additionally, loss of c-Src–mediated phosphorylation of FOXM1 or pharmacological targeting of FOXM1 blocks the cell cycle by suppressing the expression of G2/M-phase genes and of c-Src itself. This disrupts the positive feedback loop and impairing tumor progression and metastasis of aggressive luminal breast cancers.
- Distingue le professeur James McGill
- Membre, Société américaine de microbiologie.
- Membre de l'Association américaine pour l'avancement des sciences.
- Membre, Association américaine pour la recherche sur le cancer.
- Fellow, Société royale du Canada.
- Chaire CRC en oncologie moléculaire, Université McGill (depuis 2009)
1980 - 1981
JW Prix McConnell.
Département de microbiologie et d'immunologie, Université McGill.
1981 E.D.G.
Prix Murray. Département de microbiologie et d'immunologie, Université McGill.
1981 - 1982
JW Prix McConnell.
Département de microbiologie et d'immunologie, Université McGill.
1981 - 1986
Bourse du Conseil de recherches médicales du Canada.
Département de microbiologie et d'immunologie, Université McGill.
1986 - 1989
Bourse du Conseil de recherches médicales du Canada.
Département de génétique, Harvard Medical School.
1989 - 1995
Institut national du cancer du Canada, Bourse de recherche scientifique.
1996-2001
Conseil de recherches médicales du Canada, Prix scientifique du CRM.
2004
Prix Merck-Frosst d'excellence en recherche, Université McGill.
Équipe
Adeline Masse Étudiant.e à la maîtrise MSc Student 
Bin Xiao Candidat.e postdoctoral.e Postdoctoral Fellow 
Dongmei Zuo Assistant.e de recherche Research Assistant 
Elizabeth Podleszanski Étudiant.e à la maîtrise MSc Student 
Hailey Proud Étudiant.e au doctorat PhD Student 
Jisoo (Alice) Nam Étudiant.e au doctorat PhD Student 
Ipshita Nandi Étudiant.e au doctorat PhD Student 
Linjia Ji Étudiant.e à la maîtrise MSc Student 
Linshan Liu Étudiant.e au doctorat PhD Student 
Sherif Attalla Étudiant.e au doctorat PhD Student 
Tarek Taifour Étudiant.e MDCM-PhD MD/PhD Student 
Yu Gu Étudiante au doctorat PhD Student 
Tung Bui Associé.e de recherche Research Associate 
Vasilios Papavasiliou Coordinateur.trice de laboratoire Laboratory Manager 
Virginie Sanguin-Gendreau Assistant.e de recherche Research Assistant
Découvertes majeures
- 2020 Rheb1-Independent Activation of mTORC1 in Mammary Tumors Occurs through Activating Mutations in mTOR.
- 2022 Emergence of β1 integrin-deficient breast tumours from dormancy involves both inactivation of p53 and generation of a permissive tumour microenvironment.
- 2022 Physiological expression of PI3K H1047R mutation reveals its anti-metastatic potential in ErbB2-driven breast cancer
- 2023 Coordinated activation of c-Src and FOXM1 drives tumor cell proliferation and breast cancer progression.
- 2023 HER2Δ16 Engages ENPP1 to Promote an Immune-Cold Microenvironment in Breast Cancer.
- 2023 Ezh2 promotes mammary tumor initiation through epigenetic regulation of the Wnt and mTORC1 signaling pathways.
Nos partenaires de recherche
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1160 Pine Avenue W.
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Office: 516
Lab: 507
T. 514-398-5847
T. 514-398-4147/3006
F. 514-398-6769
william.muller@mcgill.ca
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