Chercheur.es principaux
de l'Institut du cancer
Rosalind et Morris
Goodman
- Contrôle transcriptionnel du métabolisme intracellulaire par les membres de la superfamille des récepteurs hormonaux nucléaires dans les cellules normales et cancéreuses.
- Activité non canonique de mTOR nucléaire sur l'expression des gènes.
- Développement du sous-type agressif neuroendocrinien du cancer de la prostate en réponse à une thérapie de privation d'androgènes.
Les intérêts de recherche du Dr Giguère portent principalement sur l'identification des programmes géniques sous le contrôle des récepteurs nucléaires et les mécanismes moléculaires sous-jacents à l'activité spécifique de ces récepteurs en réponse à des stress physiologiques et pathologiques. Notre principal domaine de recherche est centré sur l'étude du rôle des récepteurs orphelins liés aux œstrogènes (ERRα, β et γ) dans le maintien de la production d'énergie et de la fonction mitochondriale au niveau cellulaire, en s'engageant dans le développement et la fonction d'organes individuels et en maintenant l'homéostasie métabolique de l'organisme entier via les communications inter-organes dépendantes des métabolites. L'élucidation des rôles joués par les trois ERRs dans la promotion de l'adaptation métabolique des cellules cancéreuses en réponse aux modifications de leur microenvironnement et aux agressions thérapeutiques est également un sujet de recherche de fort intérêt pour notre équipe.
La sérine/thréonine kinase mTOR est bien connue pour jouer un rôle essentiel dans le contrôle de la croissance et de la prolifération cellulaire. En phosphorylant des substrats spécifiques dans le cytoplasme, mTOR influence la traduction de l'ARNm en protéines et l'état métabolique de la cellule. Cependant, notre équipe a récemment découvert que mTOR joue également un rôle crucial dans le noyau en tant que facteur de transcription. Notre objectif est de déchiffrer les mécanismes par lesquels la kinase mTOR est induite à se transloquer vers le noyau et à interagir avec la chromatine, d'identifier ses partenaires transcriptionnels présent à des locus spécifiques et d'identifier les programmes oncogéèniques sous son contrôle dans les cellules cancéreuses.
Notre équipe étudie également la relation entre les troubles métaboliques et le développement du cancer. Nous explorons le lien entre la progression des stéatoses hépatiquesmaladies du foie gras et le carcinome hépatocellulaire, plus spécifiquement l'intégration des activités transcriptionnelles anormales des récepteurs nucléaires et de mTOR dans l'évolution de ces maladies.
Recherche
en cours
La dérégulation du métabolisme énergétique est associée à un large éventail de maladies métaboliques et est également considérée comme une caractéristique clé du cancer. La régulation transcriptionnelle de l'expression des gènes est l'un des mécanismes moléculaires fondamentaux par lesquels les cellules peuvent contrôler l'homéostasie énergétique. Par conséquent, la modulation de l'activité des facteurs de transcription impliqués dans le contrôle métabolique est devenue une cible importante pour l'intervention thérapeutique. Les récepteurs nucléaires, facteurs de transcription activés par les ligands et régulateurs critiques de l'homéostasie énergétique, sont donc des cibles idéales pour ces interventions thérapeutiques. En effet, nos travaux antérieurs ont révélé que les ERRs peuvent agir comme des centres de convergence pour recevoir et propager une grande variété de signaux métaboliques conduisant au contrôle transcriptionnel du métabolisme énergétique dans les cellules normales et cancéreuses. Le gain ou la perte des fonctions des récepteurs nucléaires peut donc avoir un impact considérable sur la progression tumorale et l'émergence de la résistance aux médicaments. De la même manière, l'hyperactivation des voies canoniques et non canoniques de mTOR influence les programmes de gènes oncogènes.
Nos objectifs sont doubles: 1) identifier les programmes géniques sous le contrôle transcriptionnel direct des récepteurs nucléaires et de mTOR ainsi que les mécanismes moléculaires sous-jacents dictant leur activité sur la chromatine ; 2) développer des modèles précliniques pour étudier les récepteurs nucléaires et l'activité de mTOR dans les maladies métaboliques et le cancer, y compris des modèles de souris et des lignées cellulaires génétiquement modifiées (GEMM), des xénogreffes ainsi que des organoïdes et soumettre ceux-ci à des études fonctionnelles et transcriptomiques complètes pour identifier des voies exploitables adaptées à des interventions thérapeutiques spécifiques.
- Récepteurs nucléaires et interaction avec mTOR lorsque lié à la chromatine Dans ce travail, la spectrométrie de masse par immunoprécipitation rapide des protéines endogènes (RIME), une technique qui combine ChIP avec la spectrométrie de masse (MS), est utilisée pour caractériser spécifiquement les interactomes des récepteurs nucléaires et de mTOR lorsque liés à la chromatine dans les tissus métaboliques et cellules cancéreuses de diverses origines. La validation de ces interactions sur la fonction cellulaire est ensuite réalisée à l'aide d'un profilage intégré de phosphoprotéomique, transcriptomique et métabolomique. Les signatures omiques intégrées de ces analyses peuvent ensuite être sondées pour mettre en évidence de nouvelles avenues thérapeutiques potentielles pout contrer les maladies métaboliques et le cancer. Nuclear receptor and mTOR chromatin-bound interactomes In this work, Rapid Immunoprecipitation Mass spectrometry of Endogenous proteins (RIME), a technique that combines ChIP with mass spectrometry (MS), is used to specifically characterize the chromatin-bound nuclear receptor and mTOR interactomes in metabolic tissues and cancer cells of various origins. Validation of these interactions on cell function is then accomplished using integrated phosphoproteomic, transcriptomic and metabolic profiling. Integrated omics signatures derived from these analyses can then be probed to highlight potential new therapeutic avenues for metabolic diseases and cancer.
- Récepteurs nucléaires sensibles aux nutriments contrôlant l'homéostasie énergétique systémique La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD – Nonalcoholic fatty liver disease), principalement définie comme une accumulation excessive de lipides dans le foie, est la manifestation hépatique de troubles métaboliques associés à l'augmentation globale du taux d'obésité et de diabète de type 2. La stéatohépatite non alcoolique (NASH –nonalcoholic steatohepatitis) est une forme plus grave de NAFLD qui se caractérise en outre par une inflammation chronique et une fibrose. Les lésions hépatiques associées à la NASH peuvent entraîner une cirrhose, la nécessité d'une greffe du foie et l'initiation et la progression du carcinome hépatocellulaire (CHC). Les médicaments pharmaceutiques pour le traitement de la NAFLD ou de la NASH n'ont pas encore été approuvés. L'objectif de ce projet est d'étudier comment un sous-ensemble de récepteurs nucléaires agissent de concert pour réguler le métabolisme énergétique hépatique et comment la perturbation de leur activité transcriptionnelle peut rompre l'équilibre de l'homéostasie hépatique et entraîner la progression de la NAFLD/NASH vers le CHC. Control of systemic energy homeostasis by nutrient-sensing nuclear receptors Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), primarily defined as excessive lipid accumulation in the liver, is the hepatic manifestation of metabolic disorders associated with the global increased rate of obesity and type 2 diabetes. Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) is a more severe form of NAFLD that is further characterized by chronic inflammation and fibrosis. Liver injuries associated with NASH can lead to cirrhosis, the need for a liver transplant and to the initiation and progression of hepatocellular carcinoma (HCC). Pharmaceutical medicines for the treatment of NAFLD or NASH have yet to be approved. The goal of this project is to investigate how a subset of nuclear receptors act in concert to regulate hepatic energy metabolism and how perturbation of their transcriptional activity may break the balance of liver homeostasis and drive NAFL/NASH progression toward HCC.
- Rôle de l'ERRα dans la progression du cancer du sein et la résistance aux médicaments Notre équipe a précédemment démontré que la réexpression de l'ERRα endogène via la signalisation mTOR dans les cellules cancéreuses du sein HER2 positives confère une résistance au lapatinib, un inhibiteur de la kinase HER2. L'expression d'ERRα conduit à l'activation d'un programme métabolique permettant la survie cellulaire malgré l'inhibition constante de la signalisation HER2. L'inhibition pharmacologique de l'ERRα empêche cette adaptation métabolique et restaure la sensibilité au lapatinib dans les cellules résistantes, démontrant le potentiel d'inhibition de l'ERRα comme traitement adjuvant efficace dans le cancer du sein HER2+. L'identification récente des mutations ESSRA communes au cancer du sein triple négatif (TNBC) et à d'autres cancers offre désormais l'opportunité unique de sonder les mécanismes moléculaires sous-jacents au rôle joué par ERRα dans la progression du cancer et d'étudier le potentiel de nouvelles options thérapeutiques pour les cancers à faible taux de survie. Les objectifs de ce projet sont 1) générer des modèles cellulaires modifiés pour exprimer les mutations du point chaud ESRRA et de soumettre ces cellules à un profilage phénotypique et multi-omique complet pour identifier des vulnérabilités exploitables dans les voies intracellulaires métaboliques qui favorisent la croissance tumorale; 2) étudier l'impact de ces mutations sur l'interaction des protéines associées à ERRα sur la chromatine et découvrir de nouveaux interacteurs de ERRα spécifiques au TNBC et à la mutation présente dans ces tumeurs. Role of ERRα in breast cancer progression and drug resistance Our team has previously shown that re-expression of endogenous ERRα through mTOR signaling in HER2 positive breast cancer cells confers resistance to lapatinib, a HER2 kinase inhibitor. ERRα expression leads activation of a metabolic program enabling cell survival despite constant inhibition of HER2 signaling. Pharmacological inhibition of ERRα prevents this metabolic adaptation and restores lapatinib sensitivity in resistant cells, demonstrating the potential for ERRα inhibition as an effective adjuvant therapy in HER2+ breast cancer. The recent identification of ESSRA mutations common to triple negative breast cancer (TNBC) and other cancers now offers the unique opportunity to probe the molecular mechanisms underlying the role played by ERRα in cancer progression and investigate the potential for new therapeutic options for poor outcome cancers. The goals of this project are 1) to generate cell models modified to express ESRRA hotspot mutations and subject these cells to a comprehensive phenotypic and multi-omics profiling to identify actionable vulnerabilities in metabolic and growth promoting intracellular pathways; 2) to investigate the impact of mutations on the interaction of ERRα-associated proteins on chromatin and discover novel TNBC- and mutation-specific ERRα interactors.
- Membre de la Société royale du Canada (2009)
- Directeur du Groupe d'Oncologie Moléculaire (1994-2006) et co-responsable de l'axe du cancer au CUSM (2000-2006)
- Membre du Comité consultatif sur la recherche (ACOR) de l'Institut National du Cancer du Canada (INCC) (2000-2006)
Équipe
Anthony Alfonso Étudiant à la maîtrise MSc Student 
Catherine-Rosa Dufour Technicien.ne de recherche Research Technician 
Charlotte Scholtes Candidat.e postdoctoral.e Postdoctoral Fellow 
Emma Pleynet Étudiant.e de premier cycle Undergraduate Student 
Lingwei (Stephanie) Han Étudiant.e au doctorat PhD Student 
Megan Katz Étudiant.e à la maîtrise MSc Student 
Phillipe Hutton Étudiant.e à la maîtrise MSc Student 
Samaneh Kamyabiazar 
Majid Ghahremani Technicien.ne de recherche Research Technician 
Younes Medkour Candidat.e postdoctoral.e Postdoctoral Fellow
Découvertes majeures
- 1997 Placental abnormalities in mouse embryos lacking orphan nuclear hormone receptor ERRα.
- 1999 Ligand-independent recruitment of SRC-1 by estrogen receptor β through phosphorylation of activation function.
- 2005 From the cover: Location analysis of estrogen receptor α target promoters reveal that FOXA1 defines a domain of the estrogen response.
- 2007 Genome-wide orchestration of cardiac functions by orphan nuclear receptors ERRα and γ.
- 2010 miR-378* mediates metabolic shift in breast cancer cells via the PGC-1β/ERRγ transcriptional pathway.
- 2013 Molecular and genetic crosstalks between mTOR and ERRα are key determinants of rapamycin-induced non-alcoholic fatty liver.
- 2017 Nuclear mTOR acts as a transcriptional integrator of the androgen signaling pathway in prostate cancer.
- 2022 Insulin action and resistance are dependent on a GSK3β-FBXW7-ERRα transcriptional axis.
- 2022 Transcriptional regulation of energy metabolism by nuclear receptors.
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