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Notre laboratoire utilise des approches génétiques pour identifier les gènes, les protéines et les voies biologiques qui régulent la susceptibilité et les résultats des maladies, y compris le cancer.

  • Philippe Gros
Ph.D.

  • Susceptibilité génétique aux maladies
  • Immunité innée
  • Résistance à la chimiothérapie

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Notre laboratoire utilise une approche génétique chez la souris pour découvrir des gènes, des protéines et des voies qui jouent un rôle important dans des maladies humaines complexes. Nos objectifs à long terme sont de traduire les connaissances obtenues dans des modèles de souris de laboratoire en résultats cliniques à travers la création de nouveaux outils de diagnostic ou de nouveaux modulateurs moléculaires à valeur thérapeutique dans la maladie humaine.

Recherche
en cours

Notre laboratoire utilise des analyses génétiques sur des modèles de souris expérimentales pour identifier les gènes et les voies biologiques nécessaires au fonctionnement des cellules immunitaires lymphoïdes et myéloïdes, ainsi qu'à la protection contre les infections telles que le paludisme et la tuberculose. À l'aide d'un dépistage génétique basé sur les phénotypes chez des souris mutagénisées, nous identifions des gènes dont l'inactivation protège les souris contre la neuroinflammation aiguë, une caractéristique pathologique du paludisme cérébral causé par Plasmodium berghei. Parmi les gènes découverts, on trouve Ccdc88b, une protéine essentielle pour la fonction migratoire des cellules myéloïdes, Themis et Zbtb7b, deux protéines nécessaires au développement et à la fonction pro-inflammatoire des lymphocytes T, ainsi que Usp15, une déubiquitinase qui active la réponse de l'interféron de type I dans le cerveau et les cellules immunitaires via la signalisation RIG-I, et IRF1 et IRF8, deux facteurs de transcription nécessaires pour le développement et la fonction pro-inflammatoire des cellules dendritiques et des cellules NK. En utilisant une approche similaire, nous avons démontré que la déficience en l'enzyme érythrocytaire Bpgm protège les souris contre les stades sanguins (P. chabaudi) et cérébraux (P. berghei) du paludisme en modifiant le milieu intracellulaire de l'érythrocyte, le nichoir de réplication des parasites Plasmodium dans le sang. Enfin, nous avons utilisé des approches génomiques et épigénétiques pour identifier les voies régulées par IRF1 et IRF8 (le régulome IRF1/IRF8) dans les cellules myéloïdes. En collaboration avec d'autres laboratoires (JL Casanova), nous avons déterminé que plusieurs des gènes du régulome IRF1/IRF8 sont mutés chez des patients souffrant d'immunodéficiences primaires. De plus, plusieurs de ces gènes sont associés à une susceptibilité à des affections inflammatoires chroniques chez l'homme, telles que la maladie inflammatoire de l'intestin, la sclérose en plaques, l'arthrite rhumatoïde et le lupus. Plusieurs de ces gènes font actuellement l'objet d'investigations dans le laboratoire en tant que cibles potentielles pour le développement de médicaments et d'interventions thérapeutiques dans ces maladies humaines courantes.
 
  • Cancer Notre laboratoire a travaillé depuis de nombreuses années sur le phénomène de la résistance aux médicaments chez les cellules tumorales, causée par les membres de la famille des P-glycoprotéines (MDR) et des protéines associées à la résistance aux médicaments (MRP). Plus récemment, nous avons étudié la résistance à deux groupes de médicaments utilisés dans le traitement du myélome multiple, à savoir l'analogie nucléosidique arabinocytosine (cytarabine) et l'inhibiteur de protéasome Bortezomib (Valcade). Nous étudions actuellement le mécanisme par lequel le Bortezomib induit la mort cellulaire via la formation de granules de stress et l'activation de la mort cellulaire programmée, ainsi que la façon dont les lignées cellulaires résistantes au Bortezomib développées dans notre laboratoire peuvent survivre à ces effets du médicament. Plus récemment, nous avons porté notre attention sur les déterminants génétiques impliqués dans la prédisposition au cancer. Dans ce nouveau projet, nous avons utilisé la carcinogenèse chimique avec l'azoxyméthane (AOM) pour induire des tumeurs colorectales chez les souris. Nous avons criblé plusieurs souches consanguines de souris pour les différences de susceptibilité au cancer colorectal induit par l'AOM, mesurées par le type, le nombre et la taille des lésions détectées dans le côlon. Dans ce test, les souris A/J sont susceptibles tandis que les souris C57BL/6J sont très résistantes. En utilisant un ensemble unique de lignées de souris recombinantes congéniques AcB/BcA, nous avons déterminé que la base génétique de cette différence de susceptibilité est causée par un seul locus majeur, que nous avons nommé Ccs3. Le locus se trouve sur le chromosome 3, et l'intervalle génétique et physique minimal pour cette région contient environ ~50 gènes. Ces gènes font actuellement l'objet d'investigations pour leur motif d'expression spécifique aux tissus et aux cellules, ainsi que pour la présence de mutations dans les tissus normaux ou dans l'ADN des tumeurs émergentes chez les animaux susceptibles. Nous interrogeons également des échantillons de tumeurs primaires humaines pour détecter des altérations dans les homologues humains des gènes de souris présents dans l'intervalle Ccs3. Enfin, nous avons développé un modèle de cancer colorectal induit par l'inflammation, induit par le sulfate de dextran et l'AOM. Nous étudions la base génétique de la susceptibilité différentielle des souches consanguines de souris aux tumeurs colorectales induites par ce traitement. Cancer Our laboratory has worked for many years on the phenomenon of multidrug resistance in tumor cells, as caused by members of the P-glcoprotein (MDR) and multidrug resistance associated protein (MRP) family. More recently, we have studied resistance to two groups of drugs that are used in the treatment of multiple myeloma, namely the nuceloside analog arabinocytosine (cytarabine), and the proteasome inhibitor Bortezomib (Valcade). We are currently studying the mechanism by which Bortezomib induces cell death via formation of stress granules, and activation of programmed cell death, and how Bortezomib resistant cell lines developed in our laboratory can survive these effects of the drug. More recently, we have turned our attention to genetic determinants involved in pre-disposition to cancer. In this new project, we have used chemical carcinogenesis with azoxymethane (AOM) to induce colorectal tumors in mice. We have screened several inbred strains of mice for differences in susceptibility to colorectal cancer induced by AOM, measured by the type, number and size of lesions detected in the colon. In this assay, A/J mice are susceptible while C57BL/6J mice are highly resistant. Using a unique set of AcB/BcA recombinant congenic mouse lines, we have determined that the genetic basis for this difference in susceptibility is caused by a single major locus, that we have named Ccs3. The locus maps on chromosome 3, and the minimal genetic and physical interval for this region contains an estimated ~50 genes. These genes are currently being investigated for their pattern of tissue and cell-specific expression, and for the presence of mutations in either normal tissues or in DNA from tumors emerging in susceptible animals. We are also interrogating human primary tumor samples for alterations in human homologs of the mouse genes present in the Ccs3 interval. Finally, we have developed a model of inflammation-induced colorectal cancer, induced by dextran sulfate and AOM. We are investigating the genetic basis of differential susceptibility of inbred mouse strains to colorectal tumors induced by this treatment.
  • Maladies Infectieuses Notre recherche sur les maladies infectieuses se concentre sur les agents pathogènes qui envahissent et se reproduisent à l'intérieur des cellules hôtes, et qui utilisent cette stratégie pour échapper au système immunitaire et aux autres défenses normales de l'hôte. Nous nous concentrons particulièrement sur Mycobacterium tuberculosis, Legionella pneumophila, Candida albicans et les espèces de Plasmodium responsables du paludisme. Notre travail consiste à identifier les gènes qui régulent les réponses aux infections. Par exemple, nous avons étudié Nramp1, qui limite la réplication des microbes intracellulaires tels que les mycobactéries chez les souris. Les mutations de Nramp1 affectent non seulement la susceptibilité aux mycobactéries, mais aussi à d'autres agents pathogènes tels que Salmonella et Leishmania chez les souris, et elles sont liées à la susceptibilité chez l'homme à des maladies telles que la tuberculose et la lèpre. En ce qui concerne Legionella, nous avons découvert que des mutations dans une protéine appelée Naip5/Birc1e affectent la façon dont les macrophages détectent ce pathogène. De plus, nous avons identifié d'autres acteurs clés comme IRF1 et IRF8 qui protègent contre l'infection à Legionella. Notre recherche utilise des méthodes à l'échelle du génome pour comprendre comment ces protéines influencent les réponses à Legionella. Dans notre exploration de la tuberculose, nous avons identifié des facteurs génétiques influençant la susceptibilité entre différentes souches de souris. Les mutations dans un gène appelé Icsbp/IRF8 compromettent gravement l'immunité non seulement contre la tuberculose, mais aussi contre d'autres infections comme la fièvre typhoïde et le paludisme chez les souris. Dans nos études sur le paludisme, nous avons cartographié les gènes affectant la réplication du Plasmodium dans les globules rouges. Nous avons également identifié certaines mutations géniques qui affectent la susceptibilité au paludisme, comme celles du gène de la pyruvate kinase ou de Vnn3. De plus, nous avons découvert des pistes prometteuses concernant l'utilisation de la cystéamine comme traitement potentiel. Notre recherche sur Candida albicans a révélé le rôle de C5a dans la susceptibilité à l'infection et sa fonction dans la mobilisation des cellules immunitaires pour combattre l'infection. Nous étudions actuellement les déterminants génétiques responsables de la susceptibilité à l'infection à Candida dans diverses souches de souris. Infectious Diseases Our research on infectious diseases focuses on pathogens that invade an replicate inside host cells, and that use this strategy to evade the immune system and other normal host defenses. We're particularly focused on Mycobacterium tuberculosis, Legionella pneumophila, Candida albicans, and the malaria-causing Plasmodium species. Our work involves pinpointing genes that regulate responses to infections. For instance, we've looked at Nramp1, which curtails the replication of intracellular microbes like Mycobacteria in mice. Mutations in Nramp1 not only affect susceptibility to Mycobacteria but also to other pathogens like Salmonella and Leishmania in mice, and they're linked to susceptibility in humans for diseases like tuberculosis and leprosy. When it comes to Legionella, we've discovered that mutations in a protein called Naip5/Birc1e impact how macrophages sense this pathogen. Plus, we've found other key players like IRF1 and IRF8 that defend against Legionella infection. Our research employs genome-wide methods to understand how these proteins influence responses to Legionella. In our exploration of tuberculosis, we've identified genetic factors influencing susceptibility between different mouse strains. Mutations in a gene called Icsbp/IRF8 severely compromise immunity not just against TB but also against other infections like typhoid and malaria in mice. In our malaria studies, we've mapped genes affecting the replication of Plasmodium in red blood cells. We've also identified certain gene mutations that affect susceptibility to malaria, like those in the pyruvate kinase or Vnn3 gene. Additionally, we've found promising leads regarding the use of cysteamine as a potential treatment. Our research into Candida albicans has revealed the role of C5a in infection susceptibility and its function in rallying immune cells to combat the infection. We're currently investigating the genetic determinants responsible for susceptibility to Candida infection across various mouse strains.
  • Malformations du tube neural Les malformations du tube neural (NTD), telles que la spina bifida, sont très courantes chez les humains et ne sont dépassées que par les défauts cardiaques en termes d'erreurs innées. Notre laboratoire étudie deux modèles de NTD chez la souris, à savoir la souris splotch et, plus récemment, la souris looptail (Lp). Les souris homozygotes pour la mutation Lp souffrent d'une forme très sévère de malformation du tube neural appelée craniorachischisis. Cette condition est mortelle in utero. En utilisant une approche de clonage positionnel, nous avons découvert que le défaut Lp est causé par des mutations dans la protéine membranaire Vangl2. Cette protéine est un homologue mammifère du gène mouche Van Ghog/strabisme, un gène connu pour réguler le développement de certaines structures chez la mouche, faisant partie d'une voie appelée voie PCP, pour polarité cellulaire planaire. Les mouches avec des mutations dans cette voie présentent des défauts dans l'organisation de plusieurs appendices et structures (ailes, yeux), causés par une incapacité des cellules épithéliales à s'organiser correctement dans le champ de polarité planaire. Cette voie est hautement conservée des mouches aux humains, et chez les mammifères, cette voie est également impliquée dans certains types de mouvements morphogénétiques pendant l'embryogenèse connus sous le nom d'extension convergente; encore une fois, cette voie implique le réarrangement dynamique et la migration des cellules épithéliales pour former des structures primordiales, y compris le tube neural, le cœur, le rein et d'autres. Chez les mammifères, il existe deux gènes Vangl, Vangl1 et Vangl2, qui codent pour des protéines membranaires hautement similaires. Nous avons récemment détecté des mutations dans le gène humain VANGL1 dans des cas familiaux et sporadiques de spina bifida. Nous avons également récemment déterminé que VANGL1 et VANGL2 interagissent génétiquement dans la régulation de la neurogenèse et dans l'apparition de malformations du tube neural chez les souris. Ces découvertes passionnantes suggèrent que la famille VANGL peut jouer un rôle critique dans l'étiologie de cette malformation. Nous enquêtons actuellement sur un grand nombre de cas cliniques pour déterminer la fréquence de telles mutations et explorons les bases moléculaires de la perte de fonction chez ces patients. Cela est étudié chez des modèles murins, mais également chez des poissons-zèbres, où le gène humain peut corriger la malformation du tube neural détectée chez les embryons de poisson présentant un défaut dans l'homologue correspondant du poisson. Sur le plan biochimique, nous étudions le complexe multiprotéique formé par les protéines Vangl à la membrane et qui est responsable de fournir des informations de polarité aux cellules, ainsi que la façon dont les altérations de ce complexe peuvent causer la spina bifida chez les humains. Neural tube defects Neural tube defects (NTD) such as spina bifida are very common in humans, and rank second only to cardiac defects in inborn errors. Our laboratory has been studying two mouse models of NTD, namely the splotch mouse, and more recently the looptail (Lp) mouse. Mice homozygote for the Lp mutation suffer from a very severe form of neural tube defect called craniorachischisis. This condition is lethal in utero. Using a positional cloning approach, we found that the Lp defect is caused by mutations in the membrane protein Vangl2. This protein is a mammalian homolog of the fly Van Ghog/strabismus, a gene known to be involved in regulating the development of certain structures in the fly, being part of a pathway known as the PCP pathway, standing for planar cell polarity. Flies with mutations in this pathway have defect in the organization of several appendages and structures (wings, eyes), which is caused by an inability of epithelial cells to properly organize in the planar polarity field. This pathway is highly conserved from flies to humans, and in mammals this pathway is also involved in certain types of morphogenic movements during embryogenesis known as convergent extension; Again, this pathway involves the dynamic rearrangement and migration of epithelial cells to form primordial structures, including the neural tube, the heart, the kidney and others. In mammals, there are two Vangl genes, Vangl1 and Vangl2 that encode for highly similar membrane proteins. We recently detected mutations in the human VANGL1 gene in familial and sporadic cases of spina bifida. We have also recently determined that VANGL1 and VANGL2 genetically interact in the regulation of neurogenesis and in the appearance of neural tube defects in mice. These exciting findings suggest that the VANGL family may play a critical role in the etiology of this malformation. We are currently investigating large number of clinical cases to determine the frequency of such mutations, and are exploring the molecular basis for the loss of function in these patients. This is being investigated in mouse models, but also in zebra fish, where the human gene can correct the neural tube defect detected in fish embryos showing a defect in the corresponding fish homolog. Biochemically, we are investigating the multiprotein complex formed by Vangl proteins at the membrane and that is responsible for providing polarity information to the cells, and how alterations in this complex may cause spina bifida in humans.
  • Professeur
    Institut du cancer Rosalind et Morris Goodman
    Département de biochimie
    Faculté de médecine et des sciences de la santé 
    Université McGill
  • Vice-doyen, Sciences de la vie
    Faculté de médecine et sciences de la santé
    Université McGill

2015- présent

  • Co-Directeur, Centre des traits complexes de McGill 
    Université McGill

2018-présent

  • Vice-principale adjoint, Recherche et innovation 
    Université McGill

2022-présent

  • Co-Fondateur et directeur exécutif, Institut de médecine génomique de McGill
  • Professeur distinguée James McGill
  • Membre de la société royale du Canada

 

  • Médaille McLaughlin pour l’excellence scientifique, société royale du Canda, 2014
  • Médaille du jubilé de diamant de la Reine Elizabeth II, Association des universités et collèges du Canada, 2013
  • Prix Killam en sciences de la santé, Conseil des arts du Canada, 2009
  • Prix Wilder-Penfield, gouvernement du Québec, 2008

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