Chercheur.es principaux
de l'Institut du cancer
Rosalind et Morris
Goodman
Le laboratoire du professeur Peter Siegel se concentre sur :
- L’étude des médiateurs de métastases générales et spécifiques à un organe.
- Les adaptations et modulations du microenvironnement métastatique au cancer.
- Identifier comment l’adaptation/la plasticité métabolique favorise l’aptitude métastatique.
Élucider les mécanismes fonctionnellement importants et pertinents d’un point de vue clinique qui entrainent la progression métastatique.
L’aspect le plus dévastateur d’un diagnostic de cancer est l’émergence de son caractère métastatique, ce qui signifie que les cellules cancéreuses se sont propagées de la tumeur primaire à des sites éloignés dans le corps. Lorsque le cancer s’est propagé, la maladie est en grande partie incurable. Les recherches menées dans le laboratoire du Dr. Peter Siegel cherchent à définir les processus moléculaires et cellulaires qui facilitent les métastases. Ceux-ci comprennent des processus intrinsèques aux cellules tumorales tels que la migration et l’invasion des cellules cancéreuses. Nous étudions également comment les cellules cancéreuses influencent et répondent à différents microenvironnements dans la tumeur primaire ainsi qu’aux sites métastatiques éloignés. Ainsi, notre programme de recherche est dédié à l’identification de médiateurs importants fonctionnellement et pertinents d’un point de vue clinique des métastases cancéreuses. Nous anticipons que ces candidats représenteront des cibles intéressantes pour le développement d’agents thérapeutiques pour une meilleure prise en charge des cancers métastatiques.
Recherche
en cours
Les cellules tumorales métastatiques doivent surmonter de nombreuses barrières qui empêchent leur dissémination vers les organes et tissus éloignés. Traditionnellement, ces étapes ont été décomposées pour inclure : l’invasion locale à travers la membrane basale, la migration et l’intravasation dans les systèmes lymphatique ou hématogène, la survie pendant le transit dans la circulation, l’évitement de l’immunité antitumorale de l’hôte, l’adhésion/extravasation au site cible et le rétablissement d’une masse tumorale en croissance dans un microenvironnement étranger. La communication entre la tumeur et son microenvironnement est susceptible d’être le déterminant le plus important pour les métastases spécifiques à un organe. Ainsi, les facteurs intrinsèques et micro environnementaux de la tumeur jouent un rôle important dans le contrôle du comportement métastatique des cellules cancéreuses.
Notre objectif est d’utiliser les informations que nous obtenons à partir de nos recherches pour identifier des cibles potentielles contre lesquelles de nouveaux agents thérapeutiques peuvent être conçus, dans l’espoir d’améliorer la gestion clinique du cancer métastatique. Nous avons plusieurs projets en cours dans lesquels de nouveaux agents thérapeutiques sont en train d’être générés et testés contre des cibles qui ont émergé de nos études.
Notre objectif est d’utiliser les informations que nous obtenons à partir de nos recherches pour identifier des cibles potentielles contre lesquelles de nouveaux agents thérapeutiques peuvent être conçus, dans l’espoir d’améliorer la gestion clinique du cancer métastatique. Nous avons plusieurs projets en cours dans lesquels de nouveaux agents thérapeutiques sont en train d’être générés et testés contre des cibles qui ont émergé de nos études.
- Adaptations et modulations du microenvironnement métastatique par le cancer. La capacité des cellules cancéreuses à former des tumeurs et des métastases dépend en grande partie de leur interaction avec les cellules résidentes dans les tissus et les cellules infiltrantes du système immunitaire. Les cellules cancéreuses doivent développer des mécanismes pour établir un microenvironnement immunosuppresseur, ce qui leur permet d’échapper à la surveillance et à l’élimination par le système immunitaire. En effet, l’immunothérapie est conçue pour altérer la capacité des cellules cancéreuses à supprimer l’immunité anti-tumorale.
Nos recherches ont identifié un rôle du système immunitaire incluant les neutrophiles et/ou les cellules NK dans la mise en place d’un microenvironnement immunosuppresseur dans les métastases hépatiques. Grâce à des analyses protéomique et d’expression génique, nous étudions les mécanismes de l’immunosuppression médiée par les neutrophiles dans les métastases hépatiques.
Nous avons également identifié un rôle clé pour la glycoprotéine GPNMB dans l’établissement d’un microenvironnement immunosuppresseur dans le cancer du sein. Grâce à la cytométrie de masse par imagerie, nous étudions les mécanismes par lesquels GPNMB module le microenvironnement immunitaire des tumeurs primaires et des lésions métastatiques.
Adaptation and modulation of metastatic microenvironment by cancer. The ability of cancer cells to form tumours and metastasize largely depends on their interaction with tissue-resident and infiltrating cells of the immune system. Cancer cells must develop mechanisms to establish an immunosuppressive microenvironment, which allows them to escape immune surveillance and destruction. Indeed, immunotherapy is designed to impair the ability of cancer cells to suppress anti-tumour immunity.
Our research has identified a role for the immune system including neutrophils and/or NK cells in the establishment of an immunosuppressive microenvironment in liver metastasis. Through proteomic and gene expression analysis we are investigating the mechanisms of neutrophil mediated immunosuppression in liver metastasis.
We have also identified a key role for the glycoprotein GPNMB in establishing an immunosuppressive microenvironment in breast cancer. Through imaging mass cytometry, we are investigating the mechanisms through which GPNMB modulates the immune microenvironment primary tumours and metastatic lesions.
- Étude des médiateurs des métastases générales et spécifiques à un organe Nous utilisons des approches d’expression génique, de cytokines et de profilage protéomique pour identifier les médiateurs clés à l’origine des métastases dans des organes/tissus distincts à travers un large éventail de types de cancers solides. Grâce à cette approche, nous avons découvert des protéines de surface cellulaire (GPNMB, Claudin-2), des molécules adaptatrices/échafaudages (ShcA, Lpp, Afadin, Pdlim7), des protéines sécrétées (Chi3l1) et des protéines de liaison à l’ARN (CIRBP). D’un point de vue clinique, le laboratoire valide l’importance de ces médiateurs dans des échantillons dérivés de patients (tumeurs primaires et métastases). Nous étudions le rôle fonctionnel de ces candidats dans la modulation de la croissance tumorale et des métastases à l’aide de modèles de souris transgéniques et de modèles de xénogreffes dérivées de patients.
La migration et l’invasion cellulaires sont deux processus cellulaires fondamentaux qui contribuent à la capacité métastatique des cellules cancéreuses. Les adhésions focales sont des structures cellulaires qui se forment sur la surface ventrale des cellules cancéreuses, et qui relient la matrice extracellulaire au cytosquelette cellulaire. Le contrôle de l’assemblage et du désassemblage de l’adhésion est essentiel au mouvement des cellules cancéreuses. Les invadopodes sont des structures cellulaires distinctes qui se forment sur la surface ventrale des cellules cancéreuses et sont responsables de la dégradation locale des composants de la matrice extracellulaire. Les invadopodes permettent aux cellules cancéreuses d’envahir les tissus. Nous étudions le rôle des signaux biochimiques et biophysiques (rigidité tissulaire/matrice) dans la modulation de la fonction des adhésions cellulaires et des invadopodes ayant un impact sur la capacité métastatique des cellules cancéreuses.
Nos recherches actuelles portent sur les médiateurs des métastases cérébrales, pulmonaires, osseuses et hépatiques dans les cancers solides. Investigating the mediators of general and organ-specific metastasis We are using gene expression, cytokine and proteomic profiling approaches to identify key mediators driving metastasis to distinct organs/tissues in a broad range of solid cancer types. We have uncovered cell surface proteins (GPNMB, Claudin-2), adaptor/scaffold molecules (ShcA, Lpp, Afadin, Pdlim7), secreted proteins (Chi3l1) and RNA binding proteins (CIRBP) using this approach. The laboratory clinically validates the importance of these mediators in patient-derived samples (primary tumours and metastases). We are investigating the functional role of these candidates in modulating tumour growth and metastasis using syngeneic mouse models, transgenic mouse models and patient-derived xenograft models.
Cell migration and invasion are two fundamental cellular processes that contribute to the metastatic ability of cancer cells. Focal adhesions are cellular structures that form on the ventral surface of cancer cells, which links the extracellular matrix to the cell cytoskeleton. Control of adhesion assembly and disassembly is critical for the movement of cancer cells. Invadopodia are distinct cellular structures that form on the ventral surface of cancer cells, which are responsible for the local degradation of extracellular matrix components. Invadopodia allow cancer cells to invade through tissues. We investigate the role that biochemical and biophysical cues (tissue/matrix stiffness) play in modulating the function of cellular adhesions and invadopodia, which impacts the metastatic ability of cancer cells.
Our current research is investigating the mediators of brain, lung, bone and liver metastasis in solid cancers.
- Identifier comment l’adaptation/la plasticité métabolique favorise l’aptitude métastatique. Les cellules cancéreuses doivent continuellement modifier leur métabolisme cellulaire pour faire face à l’évolution des microenvironnements à la fois dans la tumeur primaire et dans les métastases éloignées. Nos travaux ont montré que des stratégies métaboliques spécifiques (métabolisme glycolytique, phosphorylation oxydative) permettent aux cellules cancéreuses de mieux se développer à certains sites (poumon, os), comparé à d’autres (foie). Nous avons également montré que les cellules cancéreuses qui présentent la capacité de basculer entre différentes stratégies métaboliques sont les cellules les plus métastatiques et résistantes aux thérapies. Actuellement, nous examinons comment des microenvironnements tumoraux métastatiques ou primaires distincts influencent le réseau métabolique dans les cellules cancéreuses du foie et du cerveau.
Identifying how metabolic adaptation/plasticity promotes metastatic fitness. Cancer cells must continually alter their cellular metabolism to cope with changing microenvironments in both the primary tumour and distant metastases. Our work has shown that specific metabolic strategies (glycolytic metabolism, oxidative phosphorylation) enable cancer cells to better grow some sites (lung, bone), versus others (liver). We have also shown that cancer cells that exhibit the ability to shift between different metabolic strategies are the cells that are the most metastatic and therapy resistant. Currently, we are examining how distinct metastatic or primary tumour microenvironments influence metabolic wiring in cancer cells in the liver and brain.
- Co-responsable de la subvention de projet du programme de la Fondation Terry Fox sur le ciblage des vulnérabilités métaboliques dans le cancer (07/2019-présent)
- Conseil Consultatif sur la recherche de la Société Canadienne du Cancer (ICR-IAB) (09/2014-03/2016; 01/2018-03/2020)
- Directeur associé du Centre de Recherche contre le cancer Goodman (07/2013-06/2018)
- Directeur par intérim du Centre de Recherche contre le cancer Goodman (03/2012-06/2013)
- Prix Simone et Morris Fast en oncologie, Université de McGill (2004-2005)
- Bourse de nouveau chercheur des Instituts de Recherche en Santé du Canada, Université de McGill (2004-2009), décerné mais refusé.
- Bourse Harold E. Johns, Bourse de Recherche Scientifique CCS/INCC, Universtié de McGill (2004-2010)
- Boursier de Recherche – Junior 2, Bourse de soutien salarial du FRQS, Université de McGill (2010-2012)
- Boursier William Dawson – Salaire et soutien à la recherche, Université de McGill (2014-présent)
- Prix de distinction scientifique – Prix de soutien à la recherche, Fondation cancer du sein du Québec (2020)
- Prix Gérald Bronfman du département d’oncologie pour la recherche, Université de McGill (2020)
Équipe
Afnan Abu-Thuraia Candidat.e postdoctoral.e Postdoctoral Fellow 
Alexander Nowakowski Étudiant.e à la maîtrise MSc Student 
Anna-Maria Lazaratos Étudiant.e MDCM-PhD MD/PhD Student 
Yunyun (Anna) Shen Étudiant.e au doctorat PhD Student 
Benjamin Vonniessen Étudiant.e à la maîtrise MSc Student 
Caitlyn Mourcos Étudiant.e à la maîtrise MSc Student 
Charlotte Girondel Candidat.e postdoctoral.e Postdoctoral Fellow 
Emilie Solymoss Étudiant.e à la maîtrise MSc Student 
Marco Biondini Associé.e de recherche Research Associate 
Matthew Annis Associé.e de recherche Research Associate 
Rima Ezzeddine Étudiant.e au doctorat PhD Student 
Sarah Maritan Étudiant.e MDCM-PhD MD/PhD Student 
Sebastien Tabaries Associé.e de recherche Research Associate
Découvertes majeures
- 2015 PDK1-dependent metabolic reprogramming dictates metastatic potential in breast cancer.
- 2017 PGC-1α promotes breast cancer metastasis and confers bioenergetic flexibility against metabolic drugs.
- 2017 LPP is a Src substrate required for invadopodia formation and efficient breast cancer lung metastasis.
- 2019 Immature low-density neutrophils exhibit metabolic flexibility that facilitates breast cancer metastasis.
- 2019 Afadin co-operates with Claudin-2 to promote breast cancer metastasis.
- 2021 Invasive growth associated with Cold-Inducible RNA-Binding Protein expression drives recurrence of surgically resected brain metastases.
- 2022 HSP90 inhibitors induce GPNMB cell surface expression and sensitize breast cancer cells to Glembatumumab Vedotin.
- 2023 Highly multiplexed imaging of the brain tumour microenvironment reveals immunological spatial networks that predict survival.
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